Зипразидон. Исследования рецепторного связывания. Терапевтическая эффективность

Зипразидон

Исследования рецепторного связывания

Зипразидон отличается от всех остальных но­вых атипичных антипсихотических препаратов как по химической структуре, так и по фарма­кологическим свойствам (см. рис. 5. 2). Он об­ладает таким же высоким сродством к D2 рецеп­торам, как и рисперидон. В исследованиях in vitro зипразидон проявляет:

• Умеренные свойства антагониста D2 рецеп-торов (pKi=8, 32).

• Высокую степень сродства к D3 рецепторам (pKi=8, 14).

• В 100 раз меньшее сродство D1 рецепторам, чем ко всем остальным дофаминовым рецеп­торам (приблизительно соответствует свой­ствам рисперидона и галоперидола).

Зипразидон также имеет выраженное срод­ство к некоторым 5-НТ рецепторам, в том числе и свойство мощного антагониста 5-НТ2А рецеп­торов (pKi=9, 38) [93]. Зипразидон действует как антагонист 5-НТ2С рецепторов, что, видимо, свя­зано со способностью воздействовать на про­дуктивную симптоматику шизофрении. Он так­же является антагонистом 5-HT2D рецепторов.

Зипразидон обладает наибольшим ко­эффициентом сродства 5-НТ2А\D2 рецепто-ров среди всех клинически проверенных новых антипсихотических препаратов. По отношению к агадренергическим рецепторам он является антагонистом в два раза более сла­бым, чем к D2 рецепторам. Дополнительно он обладает незначительным сродством к гистами-новым η 1 рецепторам (pKi=7, 33). In vitro зип­разидон является умеренным ингибитором об­ратного захвата норадреналина, серотонина и до некоторой степени дофамина. Это свойство сближает его с антидепрессантами и отличает от рисперидона, который не действует на зах­ват всех трех моноаминов.

Позитрон-эмисионная томография при за­мещении зипразидоном радиоизотопа [ПС] рак-лоперида демонстрирует сниженное связыва­ние D2 рецепторов последним по мере нарас­тания дозы зипразидона до 60 мг. Однократные дозы зипразидона в 20-40 мг приводили к свя­зыванию свыше 65% рецепторов, а при 60 мг — максимально, вплоть до 80% [94]. Около 50% D2 рецепторов оставались связанными спустя 12 ча­сов после однократной дозировки в 40 мг [95].

Степень связывания 5-НТ2 рецепторов зи­празидоном определялась при позитрон-эмис­сионной томографии по замещению радио­изотопного сетоперона [96]. Концентрация пре­парата в крови спустя 4 ч и 18 ч после одно­кратного приема составляла от 4 до 125 нг/мл и соответствовала связыванию 50-100% 5-НТ2 рецепторов. Таким образом, представляется, что двукратное назначение зипразидона в течение дня по 20 мг достаточно для поддержания сте­пени связывания 5 -НТ2 рецепторов выше уров­ня 80%.

Фармакокинетика зипразидона допускает достаточно быстрое изменение дозировок с прогнозируемыми следствиями, так как образу­емые метаболиты препарата считаются терапев­тически инактивными [97]. По результатам фар-макодинамических и фармакокинетических исследований препарата можно сделать вывод, что оптимальным режимом является двукрат­ный прием препарата в сутки.

Терапевтическая эффективность

Оценка действия зипразидона (в дозировках от 40 до 200 мг) проводилась у больных шизофре­нией и шизоаффективным расстройством. Ре­зультаты указывают на превосходство препарата как в клиническом, так и в статистическом смыс­ле над плацебо в терапевтическом действии на продуктивную и негативную симптоматику.

В одном из рандомизированных иссле­дований с применением двойного слепого ме­тода сравнивалось действие зипразидона и плацебо у 76 больных в течение 28 дней (об­щее число первоначально включенных в ис­следование больных составило 132 человека) [98].

Согласно показателям по BPRS и шкале CGI отмечалось статистически значимое снижение психотической симптоматики при дозировке 120 мг/сут. Препарат не вызывал видимых про­явлений экстрапирамидной симптоматики, ака-тизии либо других двигательных нарушений и седации. По клиническим и лабораторным по­казателям значимой разницы в возникновении осложнений между изучаемым препаратом и плацебо не обнаружено. По результатам этого исследования был сделан вывод о том, что дву­кратный суточный прием зипразидона по 60 мг является эффективным режимом терапии с минимальным риском осложнений.

В другом 6-недельном мультицентровом двойном слепом исследовании с плацебо конт­ролем оценивались эффективность, безопас­ность и переносимость двух фиксированных дозировок зипразидона у больных шизофрени­ей и шизоаффективным расстройством [99]. После 3-7-дневного периода вымывания с на­значением плацебо больные были разделены по принципу случайной выборки на две группы. В первой группе (106 больных) они получали 40 мг зипразидона два раза в день, во второй группе (104) — по 80 мг два раза в день, в конт­рольной группе (92) - дважды в день плацебо. Испытание проводилось 40 дней. Начиная с 7-го дня в обеих основных группах (80 и 160 мг/сут соответственно) отмечались статистически зна­чимые изменения по сравнению с исходным состоянием согласно BPRS, общей шкалы PANSS, шкалы CGI. Негативная симптоматика у боль­ных в основных группах также значительно от­личалась от таковой в группе плацебо (по под-шкале негативной симптоматики PANSS). В ходе этого исследования была также показана эф­фективность зипразидона по отношению к аф­фективным симптомам.