 |
Сертиндол. Исследования рецепторного связывания. Терапевтическая эффективность. В пилотажном исследовании с использованием плацебо контроля и меняющимися дозировками сертиндол (до 20 мг/сут) был назначен 38 больным шизофренией и шизоаффективным расстройс
|
|
|
|
Сертиндол
Исследования рецепторного связывания
Сертиндол (Серлект) имеет высокое сродство к значительно меньшему количеству рецепторов, чем рисперидон или клозапин. Клозапин и рис-перидон имеют сродство к гистаминовым рецепторам, а сертиндол - не имеет. В отличие от клозапина он не имеет высокой аффинности к мускариновым рецепторам. В связи с этим сертиндол скорее всего не должен обладать се-дативным и антихолиергическим действием подобно клозапину. Ни сертиндол, ни клозапин не вызывают повышения уровня пролактина, а рисперидон и традиционные нейролептики вызывают.
Терапевтическая эффективность
В пилотажном исследовании с использованием плацебо контроля и меняющимися дозировками сертиндол (до 20 мг/сут) был назначен 38 больным шизофренией и шизоаффективным расстройством. Терапевтический эффект по показателям BPRS и CGI был значительно выше в группе больных, получавших сертиндол, по сравнению с группой, получавшей плацебо. При этом частота случаев возникновения экстрапирамидной симптоматики была очень низкой [80].
Во втором рандомизированном исследовании с плацебо контролем и применением трех фиксированных дозировок сертиндола (8, 12 и 20 мг/сут) изучалась эффективность и безопасность препарата. В исследование были включены 205 стационарных больных, у которых в анамнезе отмечалась резистентность к лекарственной терапии, из которых 105 больных (51%) оставались в изучаемой группе до конца исследования. Результаты, согласно показателям BPRS, PANSS и CGI, подтвердили предположение о том, что дозировка сертиндола в 20 мг/сут приводит к устойчивому улучшению клинического состояния у больных, резистентных к терапии типичными нейролептиками. Экстрапирамидные проявления в основной и контрольной группах были сопоставимы [81].
|
|
|
В другом исследовании эффективность сертиндола (в дозировках 12, 20 и 24 мг/сут) и га-лоперидола (4, 8 и 16 мг/сут) была выше, чем плацебо [82, 83]. Все указанные дозировки сертиндола и галоперидола были сопоставимо эффективны в снижении показателей общей шкалы PANSS, подшкалы продуктивной симптоматики PANSS и общей шкалы BPRS. Эффективность сертиндола в дозировке 20 мг/сут по показателям подшкалы негативной симптоматики PANSS и Модифицированной шкалы для оценки негативной симптоматики (Modified Scale for the Assessment of Negative Symptoms Symptoms — SANS) была значимо выше, чем плацебо и галоперидола.
В исследовании с быстрым наращиванием дозировок первоначальное назначение сертиндола составляло 4 мг/сут с добавлением в одной группе по 4 мг ежедневно, а в другой — через день до 24 мг/сут, У одного больного 1-й группы и у 3 больных 2-й группы отмечались ортостатические расстройства (более пяти эпизодов). У двух больных (по одному из каждой группы) также отмечалось на ЭКГ удлинение отрезка QT без каких-либо клинических проявлений. Никаких существенных изменений в основных лабораторных показателях в обеих группах не было отмечено. Исследователи пришли к заключению, что повышение дозировки сертиндола на 4 мг через день хорошо переносится больными. Это позволяет на практике в течение недели достичь минимально терапевтически эффективной дозировки 12 мг/сут. Ежедневное повышение дозировки часто вызывает асимптоматическую тахикардию [84]. Сер-тиндол может назначаться один раз в день (а возможно и реже) в связи с достаточно продолжительным периодом полувыведения (в среднем 72 ч).
Проведенный нами мета-анализ показывает, что сертиндол по общей эффективности не уступает типичным нейролептикам, но при этом имеется явная тенденция (хотя статистическая значимость недостаточна) к большей эффективности в отношении негативной симптоматики, что может быть существенным преимуществом этого препарата (табл. 5. 15). Наши выводы можно считать предварительными, так как результаты многих важных испытаний препарата еще не опубликованы.
|
|
|
Терапевтическая эффективность
Эффективность и безопасность квитиапина оценивалась в мультицентровом, рандомизированном исследовании с использованием двойного слепого метода и плацебо контроля в параллельных группах. В исследование было включено 109 больных шизофренией [91]. Больные, отнесенные в группу квитиапина, первоначально получали 25 мг препарата 3 раза в день на протяжении 1-2 дней. Затем дозировка наращивалась с использованием комбинаций таблеток в 25, 50, 100 и 200 мг до получения адекватного терапевтического эффекта. Максимальная суточная дозировка составила 750 мг, но дозировки свыше 500 мг не применялись дольше 14 дней. Больные в группе плацебо получали похожие таблетки с тем же режимом приема в течение дня.
Психопатологическая симптоматика оценивалась по шкалам BPRS, SANS и CGI. Оценка проводилась до включения больного в испытание, в конце обязательного начального плацебо периода и затем еженедельно в течение шести недель. Если лечение оканчивалось до 42-го дня, оценка эффективности проводилась по состоянию на момент отмены лечения.
Анализ показателей BPRS свидетельствует, что терапия квитиапином коррелирует с улучшением как продуктивных признаков психотического состояния, так и связанных с ними нарушениями мышления и агрессивностью/подозрительностью. К 21-му дню лечения квитиапин был статистически значимо эффективнее, чем плацебо в нивелировании негативной симптоматики.
Borison, Arvantis и Miller представили в по-стерном докладе результаты двойного слепого исследования с плацебо контролем, с использованием различных фиксированных дозировок квитиапина в сравнении с галоперидолом у больных в состоянии острого рецидива [92]. Квитиапин назначался в суточных дозировках 75, 150, 300, 600 и 750 мг; галоперидол -12 мг/сут. В каждой группе было около пятидесяти больных. Эффективность дозировки квитиапина 75 мг по сравнению с более высокими дозировками была явно недостаточной.
|
|
|
Действие четырех остальных дозировок препарата на динамику состояния больного в соответствии со шкалами BPRS и CGI мы оценили с помощью мета-анализа. Эффективность квитиапина была аналогична действию галоперидола и составила 0, 7 единиц улучшения клинического состояния, что значимо выше действия плацебо. По шкале BPRS квитиапин по отношению к галоперидолу был эффективнее только на 0, 03 единицы улучшения клинического состояния, а по шкале общего клинического состояния был менее эффективен на 0, 15 единиц. Оба последних показателя статистически не значимы. По нашим данным квитиапин обладает четким преимуществом перед плацебо, а сравнение с традиционными нейро-лептиками требует дополнительных исследований. Результаты нашего анализа можно трактовать как предварительные, так как данные многих исследований еще не опубликованы (табл. 5. 16).
|
|
|
