Главная | Обратная связь | Поможем написать вашу работу!
МегаЛекции

А – нормальная хромосома, Б – делетированная хромосома




А Б

Рис. 14.3.5. Синдром "кошачьего крика".

А – дети с синдромом Лежена в возрасте 8 месяцев, 2, 4 и 8 лет соответственно;

Б - хромосомный набор больного с синдромом Лежена: групповая (от А до G) и индивидуальная идентификация хромосом (стрелкой указан дефект короткого плеча хромосомы 5-й пары, вторая хромосома не изменена).

 

- дупликации (от лат. duplcatio - удвоение) - удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы(например, трисомияпо одному из коротких плеч 9-й хромосомы обусловливает множественные пороки, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития) (рис. 14.3.6);

Рис. 14.3.6. Схематическое изображение дупликации.

А – нормальная хромосома, Б – дуплицированная хромосома.

- инверсии (от лат. inversio - перевертывание). В результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивается на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается только порядок расположения генов (рис. 14.3.7);

Рис. 14.3.7. Схематическое изображение инверсии.

А – нормальная хромосома, Б – инвертированная хромосома.

Межхромосомные мутации, илимутации перестройки - обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации (от лат. trans - за, через + locus - место) (рис. 14.3.8).

Рис. 14.3.8. Схематическое изображение транслокации хромосом.

А – нормальные хромосомы, Б – транслоцированные хромосомы.

 

Это:

- реципрокная транслокация, когда две хромосомы обмениваются своими фрагментами;

- нереципрокная транслокация, когда фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую;

- "центрическое" слияние (робертсоновская транслокация) – соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.

При поперечном разрыве хроматид через центромеры "сестринские" хроматиды становятся "зеркальными" плечами двух разных хромосом, содержащих одинаковые наборы генов. Такие хромосомы называют изохромосомами.

Как внутрихромосомные (делеции, инверсии и дупликации), так и межхромосомные (транслокации) аберрации и изохромосомы связаны с физическими изменениями структуры хромосом, в том числе с механическими разломами.

Геномные

К геномным мутациям относятся анеуплоидии и изменение плоидности структурно неизмененных хромосом. Выявляются цитогенетическими методами.

Геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, но у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. При этом из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречаются только моносомия-Х.

Анеуплоидия - изменение (уменьшение - моносомия, увеличение - трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2n + 1, 2n - 1 и т.д.).

Полиплоидия - увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (Зn, 4n, 5n и т.д.).

У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий являются летальными мутациями.

К наиболее частым геномным мутациям относятся:

трисомия - наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, при синдроме Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре присиндроме Патау; по половым хромосомам: XXX, XXY, XYY) (рис. 14.3.8,);

Рис. 14.3.8. Подавляющая часть случаев синдрома Дауна вызвана нерасхождением пары хромосом 21 в мейозе у матери;

а – ребенок, больной синдромом Дауна, б – стрелки указывают на три копии генов хромосомы 21 (47, ХХ + 21).

моносомия - наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная моносомия у человека, совместимая с жизнью, - моносомия по X-хромосоме - приводит к синдрому Шерешевского-Тернера (45, Х0) (рис. 14.3.9).

Рис. 14.3.9. Девочка, больная синдромом Тернера (слева).

Складки кожи в области шеи — характерный признак болезни.

Справа хромосомы человека с синдромом Тернера (45, Х0)

Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток или утрата хромосом в результате анафазного отставания, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом. Термин "нерасхождение" означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная (нopмальная) клеточная линия, а другая - моносомная.

Нерасхождениехромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза (рис. 14.3.10). Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой возникает трисомия (т.е. в клетке присутствуют три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомная зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития.

Рис. 14.3.10. Схема нерасхождения хромосом в гаметогенезе и результаты оплодотворения

Летальный или дизморфогенетический эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутреутробного онтогенеза (имплантация, эмбриогенез, органогенез, рост и развитие плода). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45 %. При этом, чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что это обусловлено аномалиями развития эмбриона, вызванными хромосомным дисбалансом. У 2-4-недельных абортусов (эмбрион и его оболочки) хромосомные аномалии обнаруживают в 60 - 70 % случаев. В 1 триместре беременности хромосомные аномалии встречаются у 50 % абортусов. У плодов-выкидышей 2 триместра такие аномалии находят в 25 - 30 % случаев, а у плодов, погибших после 20 нед. беременности, в 7 % случаев.

Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хромосомного набора встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии (25 %), полные трисомии по аутосомам (50 %). Трисомии по некоторым аутосомам (1; 5; 6; 11; 19) встречаются крайне редко даже у элиминированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих аутосом. Данные аномалии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нарушают гаметогенез.

Высокая морфогенетическая значимость аутосом еще более отчетливо выражена при полных аутосомных моносомиях. Последние редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за раннего летального эффекта такого дисбаланса.

Типы мутаций

Мутации являются начальным звеном патогенеза наследственных болезней.

По виду клеток, в которых произошли изменения, мутации можно разделить на:

гаметические (от греч. gamete - супруга), или генеративные, мутации в половых клетках. Они наследуются и, как правило, обнаруживаются во всех клетках потомков, ставших их носителями;

соматические - мутации в неполовых клетках организма. Проявляются у того индивида, у которого они возникают. Они передаются только дочерним клеткам при делении и не наследуются следующим поколением индивида. Если соматическая мутация возникает на ранних стадиях дробления зиготы (но не первого деления), возникают клеточные линии с различными генотипами. Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток и соответственно тканей несет данную мутацию. Подобные организмы получили название мозаичных. По влиянию на организм можно выделить:

1) летальные мутации - это мутации, которые приводят к внутриутробной гибели или к смерти в младенческом возрасте. Например, такая геномная мутация, как моносомия по аутосомам, учеловека несовместима с нормальным развитием эмбриона;

2) полулетальные мутации - мутации, значительно снижающие жизнеспособность организма, приводя к ранней смерти. Продолжительность жизни носителей полулетальных мутаций может значительно варьировать, однако в любом случае они погибают до достижения половой зрелости (например, при пигментной ксеродерме);

3) нейтральные мутации - мутации, не влияющие существенным образом на процессы жизнедеятельности;

4) благоприятные мутации - мутации, обеспечивающие организму новые полезные свойства.

В соответствии с уровнем организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации (рис. 14.3.1).

Рис. 14.3.1. Схема типов мутаций

Геномные и хромосомные мутации являются причинами возникновения хромосомных болезней.

Номенклатура мутаций

В 1992 г. американскими учеными Артуром Боде и Лап-Чи Тсуи была предложена универсальная стандартная система для обозначения разных мутаций. Она рассчитана как на запись аминокислотных замен в белках, так и на нуклеотидные замены и перестановки в ДНК. В первом случае каждой аминокислоте соответствует однобуквенный символ (табл. № 14.4.1), слева записывается нормальный вариант аминокислоты, справа - мутантный, а расположенный в центре номер соответствует месту замены в цепочке первичного продукта трансляции.

Таблица № 14.4.1

Обозначение аминокислот

  Трехбуквенное обозначение Аминокислота Однобуквенное обозначение Трехбуквенное обозначение Аминокислота Однобуквенное обозначение
Ala Аланин (A) Leu Лейцин (L)
Arg Аргинин (R) Lys Лизин (K)
Asn Аспарагин (N) Met Метионин (M)
Asp Аспарагин.к-та (D) Phe Фенилаланин (F)
Cys Цистеин (C) Pro Пролин (P)
Gln Глутамин (Q) Ser Серин (S)
Glu Глутамин.к-та (E) Thr Треонин (T)
Gly Глицин (G) Trp Триптофан (W)
His Гистидин (H) Tyr Тирозин (Y)
Ile Изолейцин (I) Val Валин (V)

Например, запись N44G означает замену аспарагина на глицин в 44-м положении полипептидной цепи, а А6559 - аланина на глутамин в положении 655 белкового продукта. Так записываются различные варианты аминокислотных замен при миссенс-мутациях. Буквой Х обозначается место остановки синтеза полипептидной цепи при нонсенс-мутациях. Например, G39X означает замену глицина на стоп-сигнал в 39-м кодоне, a W1282X - триптофан-триплета на стоп-кодон в положении 1282. Отсутствие одной или нескольких аминокислот обозначают значком дельта. Так, наиболее частая мутация, приводящая к муковисцидозу, дельтаF508 - означает отсутствие фенилаланина в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза.

Полиморфизмы, связанные с равноценной по функциональной значимости заменой аминокислот, записывают через косую черту. Например, M/V470 - метионин или валин в положении 470.

Принципиальная схема записи и нумерации нуклеотидов приведена на рис. 14.4.1.

Рис. 14.4.1. Принцип нумерации нуклеотидов в гене.

Отсчет нуклеотидов в молекуле ДНК начинается с первого смыслового кодона, так что нуклеотид под номером +1 соответствует первому нуклеотиду в молекуле кДНК. Вверх по течению (или справа налево от 3' к 5'-концу) от первого кодона нуклеотиды записывают со знаком "-", вниз по течению (от 5' - к 3') - со знаком "+". Для многих генов отсутствие точных данных о положении инициирующего сайта и наличие нескольких мест инициации транскрипции существенно затрудняют нумерацию нуклеотидов.

Нуклеотиды экзонов обозначают заглавными буквами, интронов - прописными.

В табл. № 14.4.2 даны примеры обозначения различных мутаций с использованием как аминокислотной, так и нуклеотидной нумерации.

Таблица № 14.4.2

Примеры обозначения мутаций в гене муковисцидоза

  Название Изменения в нуклеотидах Позиция Изменения в аминокислотах Позиция Экзон
Миссенс
D44G A-G   Asp-Gly    
A455E C-A   Ala-Glu    
S549(A-C) A-C   Ser-Arg    
S549(T-G) T-G   Ser-Arg    
Нонсенс
Q39X C-T   Gln-Stop    
W1282X G-A   Trp-Stop    
Вставка, делеция, сдвиг рамки считывания
delF508 Делеция 3 п.о. 1652-1655 Делеция F    
241delAT Делеция AT   Сдвиг рамки    
852del22 Делеция 22 п.о.   Сдвиг рамки   6a
1154insTC Вставка TC   Сдвиг рамки    
Сплайсинг
621+1G-T G-T 621+1 5`-сигнал   Интрон 4
622-2A-C A-C 622-2 3`-сигнал   Интрон 4
3849+10kbC-T C-T   Ошибочный сплайсинг   Интрон 19
Полиморфизмы
M/V470 AG   M или G    
1716G/A GA   Без изменений    
125G/C GC   5`-нетранслируемаяя область - -

Нуклеотидная система записи особенно важна для обозначения делеций, инсерций, сплайсинговых мутаций и полиморфизмов, не связанных с заменами аминокислот или происходящих в нетранслируемых частях гена. В случае делеции или инсерций одного или двух нуклеотидов приводится их буквенное обозначение. Например, 441delA, 485insTA. При делеции или инсерции трех и более нуклеотидов указывается только их число. Так, 852del22 означает делению 22 нуклеотидов, начиная с 852-го нуклеотида, a 3320ins7 обозначает вставку 7 пар оснований после нуклеотида 3320. В случае больших вставок или делеций их размеры указываются в килобазах, например, 2115 ins 13kb, или обозначаются соответствующие инсертированные/делетированные структурные элементы генома. Так, 2115insAlu означает инсерцию Alu-повтора после нуклеотида 2115.

При обозначении сплайсинговых мутаций записывают номер крайнего нуклеотида в ближайшем к мутации экзоне, число нуклеотидов (со знаком "+" в случае 3'-конца экзона и со знаком "-" в случае 5'-конца) и характер нуклеотидной замены. Например, запись 711+5G-T обозначает замену G на Т в 5-м основании интрона, следующего за экзоном, заканчивающимся 711-м нуклеотидом.

Поделиться:





Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...