 |
Наследственная изменчивость
|
|
|
|
Генотипическая изменчивость в зависимости от природы клеток подразделяется на генеративную (изменения в наследственном аппарате гамет) и соматическую (изменения в наследственном аппарате клеток тела). В рамках генеративной и соматической изменчивости выделяют:
1) комбинативную;
2) мутационную изменчивость (рис.1).
Рис. 1. Классификация видов изменчивости
Комбинативная изменчивость возникает в генотипах потомков вследствие случайной перекомбинации аллелей. Сами гены при этом не изменяются, но генотипы родителей и детей различны. Комбинативная изменчивость возникает в результате нескольких процессов:
а) независимого расхождения хромосом в процессе мейоза;
б) рекомбинации генов при кроссинговере;
в) случайной встречи гамет при оплодотворении.
Комбинативная изменчивость является главным источником наблюдаемого генетического разнообразия. Известно, что в геноме человека содержится примерно 30 - 40 тыс. генов. Около трети всех генов имеют более чем один аллель, т.е. являются полиморфными. Однако даже при наличии лишь небольшого числа локусов, содержащих по нескольку аллелей, только при рекомбинации (вследствие перемешивания генных комплексов) возникает колоссальное множество уникальных генотипов.
Так, только при 10 генах, содержащих по 4 аллеля каждый, теоретическое число уникальных диплоидных генотипов составляет 10 миллиардов!
Поскольку около одной трети генов в геноме человека являются полиморфными, то только за счет рекомбинации создается неисчерпаемое генетическое разнообразие. В свою очередь неповторимость генетической конституции во многом определяет уникальность и неповторимость каждого человека.
|
|
|
Мутационная изменчивость обусловлена мутациями (от лат. mutatio - изменение, перемена) - устойчивым изменением генетического материала и, как следствие, наследуемого признака. Переходных форм изменчивости по сравнению с исходным состоянием не наблюдается.
Мутации – общие сведения
Мутация (от лат. mutatio - изменение, перемена) - любое изменение в последовательности ДНК.
Обычно ДНК точно копируется при процессе репликации и сохраняется неизменной между двумя последовательными репликациями. Но изредка происходят ошибки, и последовательность ДНК меняется - эти ошибки называются мутациями. Мутация это устойчивое наследуемое изменение ДНК, независимо от его функциональной значимости. Это определение подразумевает изменение в первичной нуклеотидной последовательности, а изменения иного рода, например метилирование, обычно относят к эпигенетическим событиям.
Мутации в соматических клетках, возможно, вызывают процессы старения, рак и другие, менее существенные изменения в организме.
Мутации в половых клетках родителей наследуются детьми.
Представление об устойчивости мутаций в целом остается верным, но открытие динамических мутаций, обусловленных увеличением числа тринуклеотидных повторов, показывает, что некоторые мутации изменяются при делении соматических или зародышевых клеток. Одни мутации летальны, и они не могут передаваться следующему поколению, а другие не столь опасны и сохраняются в потомстве.
С точки зрения эволюции мутации обеспечивают достаточное генетическое многообразие, чтобы позволить видам приспособиться к условиям окружающей среды путем естественного отбора.
Каждый генетический локус характеризуется определенным уровнем изменчивости, т. е. присутствием различных аллелей, или вариантов последовательностей ДНК, у разных индивидуумов. Применительно к гену, аллели разделяются на две группы - нормальные, или аллели дикого типа, при которых функция гена не нарушена, и мутантные, приводящие к нарушению работы гена. В любых популяциях и для любых генов аллели дикого типа являются преобладающими. Под мутацией понимают все изменения в последовательности ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособность особи. Таким образом, понятие мутации является более широким по сравнению с понятием мутантного аллеля.
|
|
|
В научной литературе часто встречающиеся в популяциях варианты последовательностей генов, не приводящие к заметным нарушениям функций, обычно рассматриваются как нейтральные мутации или полиморфизмы, тогда как понятия "мутация" и "мутантный аллель" зачастую употребляются как синонимы.
Мутации могут захватывать участки ДНК разной длинны. Это может быть единственный нуклеотид, тогда мы будем говорить о точковой мутации, или же протяженный участок молекулы. Кроме того, учитывая характер изменений, мы можем говорить о заменах нуклеотидов, делециях, вставках (инсерциях), инверсиях. Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом. В зависимости от факторов, вызывающих мутации, их разделяют на спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды. Спонтанные мутации в эукариотических клетках возникают с частотой 10-9 - 10-12 на нуклеотид за клеточную генерацию.
Индуцированными называют мутации, возникающие в результате мутагенных воздействий в экспериментальных условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды. Среди важнейших мутагенных факторов, прежде всего, необходимо отметить химические мутагены - органические и неорганические вещества, вызывающие мутации, а также ионизирующее излучение.
Между спонтанными и индуцированными мутациями нет существенных различий. Большинство спонтанных мутаций возникает в результате мутагенного воздействия, которое не регистрируется экспериментатором.
Классификация мутаций основана на молекулярных процессах их возникновения.
Мутагены
Причинами, вызывающими мутации (нарушения структуры генов, структуры хромосом или изменения их числа), могут быть различные факторы (рис. 1). Их обозначают как мутагены (от лат. mutatio + genos - происхождение).
|
|
|
Рис. 1. Виды мутагенов
По происхождению мутагены можно разделить на:
- экзогенные. Их большинство. К ним относятся многие факторы внешней среды;
- эндогенные. Они образуются в процессе жизнедеятельности организма.
По природе возникновения различают: физические, химические и биологические мутагены.
К физическим мутагенам относятся:
а) ионизирующиеизлучения (например, α-, β-, γ-излучения, рентгеновское излучение, нейтроны);
б) радиоактивные элементы (например, радий, радон, изотопы калия, углерода и т.д. как источники ионизирующего излучения);
в) ультрафиолетовое излучение;
г) чрезмерно высокая или низкая температура.
Химические мутагены - самая многочисленная группа. К ним относятся:
а) сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты,активные формы кислорода);
б) алкилирующие агенты (например, йодацетамид);
в) пестициды (например, гербициды, фунгициды);
г) некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты);
д) продукты переработки нефти;
е) органические растворители;
ж) лекарственные препараты (например, цитостатики, ртутьсодержащиесредства, иммунодепрессанты) и другие химические соединения.
К биологическим мутагенам относятся:
а) некоторые вирусы (например, кори, краснухи, гриппа);
б) продукты обмена веществ (например, продукты липопероксидации);
в) антигены некоторых микробов и паразитов.
События, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом. Различают спонтанный и индуцированный мутагенез. Разделение мутационного процесса на спонтанный и индуцированный в определенной степени условно.
Спонтанные мутации возникают при обычных физиологических состояниях организма без видимого дополнительного воздействия на организм внешних факторов. Спонтанные мутации могут возникать, например, в результате действия химических соединений, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучения; ошибок репликации и т.д.
|
|
|
Индуцированные мутации - это мутации, вызванные направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс может быть контролируемым (например, в эксперименте с целью изучения действия механизмов и/или его последствий) и неконтролируемым (например, в результате облучения при выбросе радиоактивных элементов в среду обитания).
Генные мутации
Генные мутации представляют собой молекулярные, не видимые в световом микроскопе изменения структуры ДНК. К мутациям генов относятся любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособность. Некоторые мутации не оказывают никакого влияния на структуру и функцию соответствующего белка. Другая (большая) часть генных мутаций приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию. Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии.
Наиболее частыми моногенными заболеваниями являются; муковисцидоз, гемохроматоз, адрено-генитальный синдром, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, миопатии Дюшенна - Беккера и ряд других заболеваний. Клинически они проявляются признаками нарушений обмена веществ (метаболизма) в организме. Мутация может заключаться (рис. 14.3.2):
1) в замене основания в кодоне, это так называемая миссенс-мутация (от англ. mis - ложный, неправильный + лат. sensus — смысл) - замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводящая к замене аминокислоты в полипептиде;
2) в таком изменении кодонов, которое приведет к остановке считывания информации, это так называемая нонсенс-мутация (от лат. non - нет + sensus - смысл) - замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводит к образованию кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции;
3) нарушении считывания информации, сдвиге рамки считывания, называемом фреймшифтом (от англ. frame - рамка + shift - сдвиг, перемещение), когда молекулярные изменения ДНК приводят к изменению триплетов в процессе трансляции полипептидной цепи.
Рис. 14.3.2. Типы замен нуклеотидов.
Известны и другие типы генных мутаций.
По типу молекулярных изменений выделяют:
делеции (от лат. deletio - уничтожение), когда происходит утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена;
дупликации (от лат. duplicatio - удвоение), т.е. удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов;
инверсии (от лат. inversio — перевертывание), т. е. поворот на 180° сегмента ДНК размерами от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов;
|
|
|
инсерции (от лат. insertion - прикрепление), т.е. вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.
Молекулярные изменения, затрагивающие от одного до нескольких нуклеотидов, рассматривают как точечную мутацию.
Принципиальным и отличительным для генной мутации является то, что она приводит к изменению генетической информации и может передаваться от поколения к поколению.
Определенная часть генных мутаций может быть отнесена к нейтральным мутациям, поскольку они не приводят к каким-либо изменениям фенотипа. Например, за счет вырожденности генетического кода одну и ту же аминокислоту могут кодировать два триплета, различающихся только по одному основанию. С другой стороны, один и тот же ген может изменяться (мутировать) в несколько различающихся состояний.
Например, ген, контролирующий группу крови системы АВ0, имеет три аллеля: 0, А и В, сочетания которых определяют 4 группы крови. Группа крови системы АВ0 является классическим примером генетической изменчивости нормальных признаков человека.
Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии. Болезни, обусловленные подобными мутациями, называют генными, или моногенными, болезнями, т.е. заболеваниями, развитие которых детерминируется мутацией одного гена.
Хромосомные мутации
Хромосомные мутации - это структурные изменения отдельных хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то что хромосомные аберрации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка иди избытка генетического материала. Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромосомные и межхромосомные (рис. 14.3.3).
Рис. 14.3.3. Виды хромосомных мутаций
Внутрихромосомные мутации - это аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся:
- делеции (от лат. deletio - уничтожение) - утрата одного из участков хромосомы, внутреннего или терминального (рис. 14.3.4). Это может обусловить нарушение эмбриогенеза иформирование множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча 5-й хромосомы, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, порокам сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс известен как синдром "кошачьего крика", поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье (рис. 14.3.5);
Рис. 14.3.4. Схематическое изображение делеции.
|
|
|
