 |
Гистогенез нервной ткани (нейро- и глиогенез).
|
|
|
|
Нервная ткань позвоночных имеет нейроэктодермальное происхождение и развивается из нервной трубки и плакод (рис. 9.2). Из нервной трубки развиваются основные отделы центральной нервной системы – спинной и головной мозг. При формировании нервной трубки из ее дорсальных отделов выделяются клетки, образующие нервный гребень – источник множества тканевых элементов, в том числе нервных и глиальных клеток в периферических структурах соматической и вегетативной нервной системы.
В гистогенезе нервной ткани различают несколько стадий
I. Стадия пролиферации и дивергентной дифференцировки нейроэпителиальных предшественников – медуллобластов и их превращение в нейробласты и глиобласты. На этой стадии преимущественное значение имеют генетические факторы и позиционная информация (судьба клетки определяется контактными взаимосвязями с соседними низкодифференцированными предшественниками). Генетически и фенотипически детермированные предшественники нейронов и нейроглиальных клеток оказывают выраженные взаимные трофические влияния в процессе своего развития. Большое значение имеет вопрос о первых фенотипических признаках формирующихся нейронов и глиоцитов. Для нервных клеток информативными следует считать нейроспецифичекие белки промежуточных филаментов - нейрофиламенты, белок продукта гена 9,5 (PGP 9,5), нейронспецифическую энолазу, ферменты синтеза нейромедиаторов и их клеточные рецепторы, а также нейропептиды. Для нейроглиальных клеток, в частности - астроцитов – наличие виментина – белка промежуточных филаментов, характерного для всех типов незрелых клеток макроглии, и постепенно заменяющегося в процессе развития на основной маркер глии – глиальный кислый фибриллярный белок (ГКФБ). Отличительным признаком другой разновидности глиальных клеток - олигодендроцитов является плазмолеммальный гликопротеид – галактоцереброзид.
|
|
|
II. Стадия миграции клеток, ярко выраженная на ранних сроках развития нервной трубки и у производных нервного гребня, когда будущие нейроны и глиальные клетки целенаправленно перемещаются на значительные расстояния в организме зародыша. Пути миграции в разных отделах нервной системы определяются многими механизмами. В нервной трубке, коре мозжечка и большых полушариях конечного мозга большое значение имеют клетки т.н. «радиальной глии», образующие своими вытянутыми телами и отростками радиальные волокна. Нервные клетки используют эти отростки для своего перемещения из внутренних зон нервной трубки в более поверхностные (рис. 9.3). В периферической нервной системе преимущественное значение придается гликопротеидным компонентам внеклеточного матрикса, в частности фибронектину, ламинину, энтактину, направляющим миграцию клеток нервного гребня.
III. Стадия целенаправленного роста и разветвления отростков нейронов. Нейроны, проходящие расстояния во много раз превышающие размеры тела клетки, точно достигают места своего окончательного расположения, будь то отделы головного или спинного мозга, или ганглии и нервные сплетения периферической
нервной системы. Отростки нейронов также точно достигают своих «мишеней», будь то соседние нейроны, или эффекторные органы. В росте отростков нейронов (так же, как и в миграции самих клеток на более ранних стадиях развития) основное значение имеет рецепторный аппарат их терминальных отделов, представленный тремя видами рецепторов. Это - кальцийзависимые кадгерины (класс рецепторов к сигнальным молекулам, представляемым другими клетками); кальций-независимые рецепторы из суперсемейства иммуноглобулинов, где основным представителем является семейство молекул клеточной адгезии МКА (фибронектин III, NCAM, OBCAM и др), спектрин, CASK, липрин-α, нектин, нейрексин, нейролигин, винкулин, эфрин и эфрин-рецепторы и ряд других) и различные интегрины (рецепторы к компонентам внеклеточного матрикса). Нарушения в экспрессии этих рецепторов существенно влияют на гистогенез нервной ткани. Так, установлено, что основной причиной, так называемой X-связанной гидроцефалии, является мутация гена, ответственного за синтез рецептора L1, относящегося к семейству рецепторов МКА нейронов.
|
|
|
Формирование системы отростков не заканчивается в моменту рождения, а продолжается довольно долго и после него (в разных отделах центральной и периферической нервной системы эти сроки различны). Гетерохрония развития разных типов и разновидностей нейронов – один из основных принципов формирования нервной системы. После определенного срока происходит стабилизация системы отростков, а затем, по мере нормального старения, происходит их постепенная редукция, причем одновременно это сопровождается частичной компенсацией утраты части нейронов и их отросков за счет роста разветвленности отростков соседних нейронов.
В последние годы представления о процессах нейро- и глиогенеза были существенно расширены. Нейроэпителиальные клетки являются плюрипотентными и могут давать начало всем клеточным элементам нервной системы. В процессе развития нейроэпителиальные клетки в первую очередь трансформируются в клетки т.н. «радиальной глии». Радиальная глия – это биполярные вытянутые клетки пронизывающие всю толщу развивающегося спинного и головного мозга, апикальный отросток которых участвует в образовании наружной глиальной облочки (glia limitans) мозга, а базальный контактируют с полостью нервной трубки.
Радиальная глия экпрессирует многие белки, свойственные астроцитам: ГКФБ (незначительно), виментин, нестин, BLBP(brain lipid-binding protein), GLAST(глутаматный транспортер). До недавнего времени радиальная глия рассматривалась только как структурная основа для радиальной миграции нейронов в период эмбриогенеза. В последнее время такой традиционный взгляд на радиальную глию принципиально изменился, посольку показано, что она является стволовой клеткой для развития как макроглии, так и нейронов. Таким образом, в процессе раннего развития нейроэпительные клетки превращаются в стволовые клетки «радиальной глии». Клетки радиальной глия делятся либо симметричными митозами (дочерние клетки имеют одинаковый фенотип и генеративные потенции, обычно образуя две новые клетки радиальной глии), либо асимметричными митозами (одна из дочерних клеток дифференцируется в радиальную глию, а другая в нейробласт, мигрирующий радиально по отросткам радиальной глии, или в нейральный предшественник, способный давать нейроны и клетки макроглии). На поздних этапах эмбриогенеза радиальная глия превращается или в протоплазматические (в этом случае радиальная глия вначале теряет контакт с формирующейся полостью желудочков мозга) или в фиброзные (при утрате контакта с glia limitans) астроциты. Нейрогенные потенции радиальной глии истощаются к концу эмбрионального развития у мышей и в середине второго триместра у человека. Некоторые клетки радиальной глии могут прекращать митотические деления и трансформироваться в астроциты в более раннее время, что во многом определяется их локализацией в развивающемся мозге. Так, у мышей на 14 – 16 сутки эмбриогенеза они одними из первых, еще во время активного нейрогенеза, прекращают деление и мигрируют в мозг, превращаясь в астроциты и в клетки дорзо-медиальной вентрикулярной зоны.
|
|
|
Эти клетки, соответствующие по ряду признаков астроцитам, могут являться стволовыми клетками и давать начало нейронам в антенатальном периоде развития, с возрастом астроциты теряют свои проспективные возможности и при делении в зрелой нервной системы способны образовывать только астроциты. Большое значение в этом процессе имеет образование рецептора к ростовому фактору фибробластов (FGFR1 – forblast growth factor receptor 1). У мышей без этого рецептора наблюдается значительные нарушения в развитии нейроглии. Гомозиготная мутация FGFR1 у человека приводит к развитию синдрома Каллмана (Kallman) c нарушением выработки гонадотропинов в гипоталамусе.
|
|
|
В процессе развития ЦНС в нейроэптелии происходит выделение субвентрикулярной зоны (СВЗ), которая в эмбриогенезе располагается снаружи от ВЗ (в отличие от последней для клеток СВЗ не характерно радиальное перемещение интеркинетических ядер между митотическими делениями). В дальнейшем СВЗ окружает слой эпендимальных клеток, причем отростки многих клеток СВЗ в это время проникают между эпендимоцитами и контактирут с полостью желудочков. Антенатально СВЗ становится основным источником нейроглии, а в зрелом возрасте источником преимущественно нейронов, мигрирующих в обонятельные отделы мозга.
СВЗ - полиморфная и высоко динамичная система клеток, кроме тангенциальной миграции клеток (преимущественно макроглии) многие клетки мигрируют в пределах СВЗ на большие расстояния тангенциально. Еще первые светомикроскопические исследования выделили два основных типа клеток СВЗ: по периферии на границе с корпус калозум или путамен находятся клетки со светлыми ядрами, короткими и тонкими отростками и гранулами гликогена в цитоплазме, а центральная часть СВЗ представлена маленькими клетками с темными ядрами. Иммуногистохимические методики показали, что более крупные клетки экспрессируют маркеры астроцитов (ГКФБ, BLBP, GLAST, zebrin (альдолаза С, мозгоспецифическая изоформа фруктозо 1,6-бифосфат альдолазы), а маленькие клетки – маркеры, свойственные для недифференцированных предшественников: PAS-NCAM (polysialylated form of the neural cell adhesion molecule – полисиалилированная молекула клеточной адгезии нервной системы), DCX (doublecortin – микротрубочко-ассоциированный белок, характерный для незрелых нейронов, его мутации могут приводит к врожденному пороку развития мозга - lissencephaly – отсутствию извилин), Mash1 – mammalian achaete-scute homolog 1 – белок семейства bHLH (basic helix-loop-helix – основной спираль-петля-спираль – т.е. белок основной (не кислый) и в его структуре наблюдается чередование составляющих компонентов - спираль-петля-спираль) имеющий большое значение в развитие нервной системы и являющийся аналогом белка achaete-scute у мушки-дрозофилы. Исследования с использованием ретровирусов для анализа судьбы клеточных клонов показали, что потенции обоих видов клеток очень широки и они могут давать начало как нейронам так и клеткам макроглии (астроцитам и олигодендроцитам).
|
|
|
