 |
2.3. Антисекреторные средства
|
|
|
|
При повышенной секреции желез желудка развивается синдром, связанный с увеличением продукции соляной кислоты обкладочными клетками, следствием чего является повышение активности пепсина - экскрета главных клеток слизистой оболочки желудка. Увеличение продукции соляной кислоты и повышение активности пепсина ведет к уменьшению продукции муцина - основного компонента слизи, покрывающей слизистую желудка и кишечника. Гиперацидность, увеличение активности пепсина и недостаток муцина предрасполагают к повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (воспаление, эрозии, язвы) и способствуют развитию синдрома увеличения активности кислотно-пептического фактора.
Выработка HCl контролируется 3-мя видами рецепторов, расположенных на базальной мембране париетальных клеток - Н2-гистаминовыми, гастриновыми и м-холинорецепторами. Внутри клетки эффект стимуляции Н2-гистаминовых рецепторов реализуется через активацию аденилатциклазы и увеличения уровня цАМФ, а гастриновых и М-холинорецепторов – через повышение уровня свободного кальция.
Финальным этапом внутриклеточных реакций является активация Н+К+АТФазы, приводящий к увеличению секреции соляной кислоты в просвет желудка.
Соматостатин и ПГЕ2 (PgE2) оказывают антисекреторное действие путем ингибирования аденилатциклазы.
Возбуждение холинэргических нервов вызывает обильное выделение жидкой слюны, поэтому вещества с холиномиметической активностью (пилокарпина гидрохлорид, карбахолин, прозерин и др. ) усиливают слюноотделение.
М-холиноблокаторы (группа атропина: АТРОПИН и атропиноподобные препараты (МЕТАЦИН) понижают секрецию слюнных желёз.
|
|
|
М-холиноблокаторы вызывают тахикардию, сухость во рту, повышение внутриглазного давления.
Вместе с тем, большой интерес представляют созданные в 80-е годы препараты, селективно блокирующие преимущественно М-1-холинорецепторы желудка, в частности:
ПИРЕНЗЕПИН (ГАСТРОЦЕПИН; Gastrocepinum; в таб. по 0, 25).
Это трициклическое соединение, являющееся производным бензодиазепина. Все эффекты пирензепина имеют периферическое действие, так как гематоэнцефалический барьер для него непроницаем.
Фармакодинамика препарата:
пирензепин избирательно блокирует М1-холинорецепторы париетальных клеток (G-клеток), продуцирующих гастрин (самый сильный возбудитель секреции соляной кислоты).
В отличие от атропина пирензепин (гастроцепин) не оказывает атропиноподобного действия на сердце, гладкую мускулатуру желудка, ЖКТ, желчного пузыря, сосудов;
тормозит базальную и стимулированную пентагастрином и инсулином желудочную секрецию;
оказывает цитопротекторное действие на слизистую желудка.
Все эффекты пирензепина имеют периферическое действие, так как гематоэнцефалический барьер для него непроницаем.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Новое слово в лечении язвенной болезни - создание английскими фармакологами в конце 70-х годов новых антисекреторных препаратов, названных Н2-гистаминоблокаторами, то есть средств, блокирующих гистаминовые Н2 рецепторы париетальных клеток желудка.
Выделяют три (4) поколения препаратов
1 поколение – циметидин (гистодин, беломет, тагомет, ацилок);
2 поколение – рапитидин (ранисан, ацилок Е, зантак, ранигаст);
3 поколение – фамотидин (ульфамид, пепсид);
4 поколение – низатидин (аксид);
– роксацидин.
Как известно, существуют два типа гистаминовых рецепторов:
Ø Н1-гистаминорецепторы, которые локализованы в мелких артериальных сосудах, бронхах, гладких мышцах кишечника, сердца;
|
|
|
Средства, блокирующие данные рецепторы (димедрол, тавегил и др. ), устраняют эффекты гистамина на соответствующие органы.
Ø Н2-гистаминорецепторы расположены в париетальных клетках слизистой желудка, в миометрии, а также в некоторых сосудах.
Гистамин, как показано в последнее время, играет ключевую роль в выработке соляной кислоты. Под его действием резко повышается секреция соляной кислоты.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов являются одними из наиболее сильных из известных лекарственных средств, тормозящих секреторную функцию желудка.
Средства, блокирующие этот тип рецепторов, снижают секрецию желудочного сока.
Наиболее отчетливо Н2-гистаминоблокаторы подавляют базальную и ночную секрецию соляной кислоты на 80-90%, тормозят выработку пепсина. Кроме этого, они обладают влиянием на иммунные процессы (т. к. блокируют действие гистамина), снижают выделение медиаторов воспаления и аллергических реакций из тучных клеток и базофилов.
Ускоряют заживление язв и уменьшают выраженность болевого синдрома.
I-ое поколение
ЦИМЕТИДИН ТН: ГИСТОДИЛ, ТАГАМЕТ Нет в ГРЛС
Циметидин ↓ моторную функцию желудка, ↓ секрецию пепсина, объем желудочного сока и содержание в нем соляной кислоты. Продолжительность антисекреторного действия 6-8 часов. Циметидин назначают три раза в день после еды и один раз на ночь.
Препарат показан при пептических язвах желудка, кишечника, рефлюкс-эзофагите, синдроме Золлингера-Эллисона, эрозиях (при приеме стероидов). Но более эффективен при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, чем желудка.
II-ое поколение. РАНИТИДИН Ranitidini hydrochloridum в таб. по 0, 15 и 0, 3.
ТН: ЗАНТАК, РАНИСАН, РАНИГАСТ, ГИСТАК;
Препараты 2-поколения в 4-5 раз эффективнее препаратов 1 поколения,
действуют в течение 10-12 часов,
не обладают побочными эффектами циметидина: антиандрогенное действие
обладают более высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении Н2-гистаминорецепторов, нежели циметидин.
Ранитидин также менее токсичен.
Ранитидин снят с производства в октябре 2019 года, вследствие выявленной канцерогенности
III-е поколение. фамотидин
ТН: КВАМАТЕЛ, ГАСТРОСИДИН, УЛЬФАМИД
Препараты, по антисекреторному эффекту больше в 9 раз ранитидина, в 32 раза эффективнее циметидина.
|
|
|
ФЭ: действует 8-10 часов
Целесообразным является сочетание Н2-гистаминоблокаторов с М-холиноблокаторами, в частности с гастроцепином.
IV поколение. НИЗАТИДИН. ТН: АКСИД
V поколение. РОКСАТИДИН. ТН: РОКСАН
Препараты 4-5 поколений лишены побочных эффектов, обладают более выраженной кислото подавляющей активностью. На российском фармацевтическом рынке как таковые пока не представлены. (Нет в ГРЛС 2017)
Блокаторы протоновой помпы
Эта группа препаратов необратимо ингибируют мембранную H+K+АТФазу (протонового насоса париетальных клеток), участвующие в конечной стадии и экскреции НСl.
Н+К+АТФаза находится на апикальной мембране секреторных канальцев обкладочных клеток, который осуществляет обмен ионов Н+ на К+ независимо от стимуляции рецепторов на базальной мембране.
Классификация Ингибиторов протоновой (протонной) помпы
1 поколение – омепразол;
2 поколение – лапсопразол;
3 поколение – пантопразол;
4 поколение – рабепразол;
5 поколение – нексиум;
6 поколение – декслансопразол* (Dexlansoprazolum)
Тенатопразол (в России нет), Дексрабепразол (только в Индии)
Высокая селективность ингибиторов протонного насоса обусловлена тем, что их активация возможна только при кислом значении pH (< 4).
После активации они образуют прочные ковалентные связи с сульфгидрильными группами 813-й аминокислоты (цистеин) H+-K+-АТФазы и тормозят заключительный этап секреции соляной кислоты.
Подавление кислотопродукции этими препаратами не зависит от состояния рецепторов (Н2, М3 и др. ) на базальной мембране париетальных клеток.
Ингибирование протонного насоса омепразолом, лансопразолом, пантопразолом необратимо, рабепразолом — частично обратимо (его комплекс с Н+-К+-АТФазой может диссоциировать).
Ингибиторы протонного насоса дозозависимо подавляют секрецию соляной кислоты, как базальную (ночную и дневную), так и стимулированную (вне зависимости от вида стимула). Эффективно предупреждают усиление секреции после приема пищи.
|
|
|
Отмена препарата не сопровождается феноменом рикошета, а кислотопродукция восстанавливается в течение нескольких дней (после синтеза новых молекул H+-K+-АТФазы). ИПП обеспечивают достижение клинико-эндоскопической ремиссии при всех кислотозависимых заболеваниях, в т. ч. требующих пролонгированной или постоянной терапии. Они поддерживают значения рН в желудке в пределах, благоприятных для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки длительное время в течение суток.
При длительном применении следует учитывать возможность развития атрофии слизистой оболочки желудка, кампилобактерного гастроэнтерита, чрезмерного размножения и колонизации нехеликобактерных бактерий в слизистой оболочке желудка и тонкой кишки и нарушения динамического равновесия микрофлоры толстой кишки.
Эта группа препаратов обладает бактеристатическим действием в отношении Н. pilory.
НПР: тошнота, головная боль, головокружение, расстройство функции кишечника, кашель, боли в спине.
Среди гастроэнтерологов существуют различные точки зрения на сравнительную эффективность конкретных типов ингибиторов протонной помпы.
Одни из них утверждают, что, несмотря на некоторые различия, существующие между ИПП, на сегодняшний день нет убедительных данных, позволяющих говорить о большей эффективности какого-либо ИПП по сравнению с остальными как при лечении кислотозависимых заболеваний (Васильев Ю. В. и др. ), так и при использовании в составе эрадикационной схемы в комбинации с антибиотиками при терапии Нр-ассоциированных болезней (Никонов Е. К., Алексеенко С. А. ).
Другие пишут, что, например, ЭЗОМЕПРАЗОЛ принципиально отличен от остальных четырех ИПП: омепразола, пантопразола, лансопразола и рабепразола (Лапина Т. Л., Демьяненко Д. и др. ).
Третьи считают, что самым эффективным является РАБЕПРАЗОЛ (Ивашкин В. Т. и др., Маев И. В. и др. ).
По мнению Бордина Д. С., эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ близка.
На ранних сроках терапии некоторые преимущества в скорости наступления эффекта имеет ЛАНСОПРАЗОЛ, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению.
При необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний наиболее безопасен ПАНТОПРАЗОЛ.
Различия в антисекреторном эффекте лансопразола и омепразола объясняются тем, что T½ лансопразола и омепразола равен 1, 3 и 0, 7 часа соответственно. Биодоступность лансопразола составляет более 85 % при приеме первой дозы и остается постоянной при повторных приемах. При приеме первой дозы омепразола биодоступность составляет всего 35 %, при повторных приемах нарастает к третьему — пятому дню до 60 %.
|
|
|
На российском рынке и рынке других СНГ имеется множество генериков ИПП.
Особенно широко представлен дженериками - ОМЕПРАЗОЛ. Цены на дженерики омепразола гораздо ниже цен на оригинальные препараты
Стоимость генериков ОМЕПРАЗОЛА, ПАНТОПРАЗОЛА и ЛАНСОПРАЗОЛА гораздо ниже, чем эзомепразола и рабепразола, что имеет большое значение для пациента и зачастую определяет выбор препарата исходя из финансовых возможностей, особенно для длительного приема.
ПАНТОПРАЗОЛ Зарегистрированные в России препараты с данным действующим веществом: ЗИПАНТОЛА, КОНТРОЛОК, САНПРАЗ, НОЛЬПАЗА, ПАНУМ, ПЕПТАЗОЛ.
ЛАНСОПРАЗОЛ Препараты с данным действующим веществом, имеющие (имевшие) регистрацию в России: ГЕЛИКОЛ, ЛАНЗАП, ЛАНЗОПТОЛ, ЭПИКУР
РАБЕПРАЗОЛ Единственное зарегистрированное в России лекарство с данным действующим веществом ПАРИЕТ (производство Eisai Co. Ltd (Япония), Janssen Pharmaceutica (Италия), Jansen (Бельгия)).
ЭЗОМЕПРАЗОЛ Единственное зарегистрированное в России лекарство с данным действующим веществом НЕКСИУМ.
ДЕКСЛАНСОПРАЗОЛ. Дексилант®(Dexilant) Правовращающий изомер лансопразола.
Хорошо всасывается при приеме внутрь. Его биодоступность составляет 76% и более.
Применяется для лечения эрозивного эзофагита любой степени тяжести и симптоматического лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
ОМЕПРАЗОЛ Omeprasolum
Зарегистрированных препаратов в России с данным действующим веществом много, основные представители: ГАСТРОЗОЛ, ЗЕРОЦИД, ОМИТОКС, РОМЕСЕК, ОМЕЗ, УЛЬТОП
ЛОСЕК — первый ингибитор протонной помпы, поступивший на фармацевтический рынок (США) в 1989 году. Через несколько лет первоначальное название продаваемого в США лекарства Losec по инициативе FDA было изменено на Prilosec, однако в ряде стран, в том числе и в России, брэнд «лосек» используется и в настоящее время.
За время своего существования лосек производился и продавался в разных лекарственных формах. В недалеком прошлом наиболее распространенной формой лосека были капсулы, содержащие 10, 20 или 40 мг омепразола и принимаемые внутрь перорально.
|
|
|
