 |
Генные, хромосомные и геномные мутации как причина наследственной патологии человека
|
|
|
|
Генные мутации фенотипически проявляются у человека как наследственные болезни обмена веществ – ферментопатии. Описано примерно 5000 таких болезней. Их частота в популяциях человека составляет от 2 до 4 %.
Генные болезни проявляются при двух видах изменений белков. Если происходит мутация структурных генов, наблюдаются качественные изменения белков. Образуются аномальные белки (например, молекулы гемоглобина). В случае мутации функциональных генов повышается или понижается содержание нормального белка в клетке – происходят количественные его изменения, вызванные нарушением регуляции работы генов.
Вещества, которые накапливаются при нарушении активности ферментов, могут оказывать токсическое действие или вызывать определенные нарушения структуры и функции клеток.
Генные болезни классифицируют по характеру метаболического дефекта.
Нарушения обмена аминокислот
Наиболее часто встречаются фенилкетонурия и альбинизм.
При отсутствии фермента фенилаланингидроксилазы тирозин не образуется. В сыворотке крови происходит накопление фенилпировиноградной кислоты и развивается болезнь фенилкетонурия. Частота встречаемости в популяциях – 1:6000 – 1:10000. Наследование аутосомно-рецессивное. Симптомы болезни: «мышиный» запах (фенилпировиноградная кислота выделяется с мочой и потом), повышенная возбудимость и тонус мышц, тремор, судорожные эпилептиформные припадки, микроцефалия, умственная отсталость. Фенилпировиноградная кислота является нейротропным ядом. Диагностика: биохимические методы (определение фенилпировиноградной кислоты в моче, фенилаланина – в крови – норма 1-2 мг %, при болезни – 50-60 мг %). При рождении ребенка проводят экспресс-метод с FeCl3, микробиологический тест Гатри. Лечение: диетотерапия – пища, лишенная фенилаланина с первых недель жизни до 7-10 лет.
|
|
|
Альбинизм развивается при отсутствии фермента тирозиназы. Не образуется пигмент меланин. Частота встречаемости альбинизма 1:5000 – 1:25000. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Клинические проявления альбинизма: молочно-белый цвет кожи, отсутствие пигментных пятен, волосы, светло-серая радужная оболочка глаз, красный зрачок, снижена острота зрения, повышена чувствительность к ультрафиолетовому облучению (развиваются воспалительные процессы на коже). Диагностика заболевания: клинический осмотр. Лечение не разработано.
Нарушение обмена углеводов
Галактоземия. Частота встречаемости 1:100000. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Заболевание вызывается недостаточностью фермента, который превращает галактозо-1-фосфат в уридин-дифосфогалактозу. Галактоза поступает в организм младенца с молоком матери и накапливается в крови и в разных тканях. Выделение галактозы происходит с мочой. Наблюдается нарушение обмена глюкозы в печени, почках, головном мозге. Содержание глюкозы в крови снижено. Основные признаки заболевания: желтуха новорожденных, рвота, понос, увеличение печени и селезенки, развитие умственной отсталости, общая дистрофия, катаракта. При лабораторном исследовании в моче обнаруживают галактозу и белок. Без лечения больные погибают в первые месяцы жизни. Эффективна ранняя диетотерапия – исключение из пищи новорожденных лактозы.
Нарушение обмена липидов
Гиперлипопротеинемии вызываются нарушением обмена липидов плазмы крови (жирные кислоты, триглицериды, холестерин) из-за дефекта ферментов или клеточных рецепторов. Частота встречаемости заболевания 1:500. Тип наследования аутосомно-доминантный. Повышенный уровень холестерина приводит к развитию атеросклероза, ишемической болезни сердца, ранним инфарктам миокарда (33-45 лет). Диагностика: определение липопротеинов в сыворотке крови.
|
|
|
Нарушение обмена пуринов
Синдром Леша-Нихана.Частота встречаемости 1:300000. Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой признак. Болезнь вызывается недостаточностью фермента, который катализирует присоединение пуриновых оснований к нуклеотидам, и они разлагаются до мочевой кислоты. Признаки заболевания: мышечный гипертонус, отложение мочевой кислоты в суставах, образование камней в мочеточниках, развитие олигофрении. Диагностика: определение содержания мочевой кислоты и ее солей в крови.
Нарушение минерального обмена (обмена меди)
Болезнь Вильсона-Коновалова: частота встречаемости 2:100000. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Причина болезни – недостаток белка церуллоплазмина, который обеспечивает транспорт меди в организме. Повышается концентрация меди в крови, в ткани мозга и печени. Болезнь чаще проявляется в школьном возрасте. Признаки болезни: увеличение печени и селезенки, желтуха, рвота, нарушение глотания и моторного развития у детей, иногда – снижение интеллекта. Диагностика: определение содержания церуллоплазмина в сыворотке крови.
Нарушение механизмов свертывания крови
Гемофилия А: частота встречаемости 1: 6500 новорожденных мальчиков. Тип наследования рецессивный сцепленный с Х-хромосомой. Причина болезни – снижение активности VIII-го фактора свертывания крови. Заболевание выявляется на 2-3 году жизни, иногда – при рождении (по кровотечению из пупочного канатика и внутрикожным кровоизлияниям). Для болезни характерны множественные гематомы, кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые), внутримышечные гематомы, кровотечения при травмах, наличие крови в моче. Диагностика: определение фактора свертывания крови.
Нарушение структуры молекулы гемоглобина (гемоглобинопатии)
Серповидно-клеточная анемия (НbS): в 6-м положении β-цепи гемоглобина валин замещается глутаминовой кислотой. Эритроциты имеют серповидную форму. Растворимость гемоглобина снижена, он не связывает и не переносит кислород. Гетерозиготные носители гена НbS в обычных условиях клинически здоровы. Гомозиготы по этому гену с детства имеют хроническую гипоксию и анемию с нарушением кровообращения и тромбозами. У таких больных отмечаются гемолиз и распад эритроцитов. Гемоглобин НbS чаще встречается у жителей регионов, где есть очаги малярии, так как измененные эритроциты не поражаются плазмодиями, а гетерозиготы по гену НbS устойчивы к малярии.
|
|
|
Хромосомные болезни являются результатом хромосомных и геномных мутаций. Частота встречаемости – 0,24 – 0,4%. Около 90% хромосомных болезней – это аутосомные трисомии. Для человека летальны полиплоидии, гаплоидии, трисомии и моносомии по крупным хромосомам. Диагноз хромосомных болезней ставят по изучению кариотипа цитогенетическими методами. Наиболее часто у человека встречаются трисомии по 13-й, 18-й и 21-й парам хромосом.
Синдром Патау (трисомия 13): может быть форма трисомная и транслокационная. Фенотипически они одинаковы. Частота встречаемости – 1: 6000. Средняя масса детей при рождении – 2500г. Фенотипические признаки: аномалии черепа и лица (умеренная микроцефалия, низкий скошенный лоб, узкие глазные щели, широкое основание носа и запавшее переносье, низко расположенные и деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и неба. Полидактилия и синдактилия. Двусторонняя микрофтальмия и помутнение роговицы. Пороки головного мозга (аплазия и гипоплазия зрительных нервов и мозолистого тела, червя мозжечка). В 80% случаев врожденные пороки сердца. Более чем в 60% случаев – пороки мочевыделительной системы (увеличенные почки, кисты). В 50% случаев – пороки развития органов пищеварения. У ѕ мальчиков – крипторхизм, гипоплазия полового члена, у девочек – удвоение матки и влагалища, двурогая матка. 98% детей умирают до 1 года (первые дни или недели).
Синдром Эдвардса (трисомия 18). Для женщин старше 45 лет риск рождения больного ребенка 0,7%. Девочки поражаются чаще мальчиков. У младенцев при рождении сниженный вес. Фенотипические признаки: аномалии мозгового черепа и лица («нависающий» затылок, маленькие нижняя челюсть и отверстие рта, узкие и короткие глазные щели, деформированы ушные раковины, часто отсутствуют мочка и козелок, иногда отсутствует наружный слуховой проход). Грудина короткая, межреберные промежутки уменьшены. Аномалии стопы («стопа-качалка», первый палец стоп укорочен). Пороки сердца и крупных сосудов. Спинномозговые грыжи и расщелины губы; микрофтальмия. Пороки органов пищеварения. У половины больных – пороки развития мочевыделительной системы (подковообразная почка, удвоение мочеточников и др.). 60% детей с синдромом Эдвардса умирают в возрасте до 3-х месяцев; до 1 года доживает 1 ребенок из 10.
|
|
|
Синдром Дауна (трисомия 21). Самая частая форма хромосомной патологии человека (1: 750). Выделена в 1866г. английским врачом Langdon Down под названием «монголоидная идиотия». За фенотипические проявления синдрома отвечает небольшой участок длинного плеча – 21q+. Вероятность рождения больного ребенка до 4%, если возраст родителей 41- 46 лет и старше. Средняя масса детей при рождении меньше нормы. Рост взрослых больных примерно на 20 см ниже среднего. Средняя продолжительность их жизни – 36 лет.
Фенотипические признаки: уплощенный затылок, узкий лоб, широкое и плоское лицо, монголоидный разрез глаз, наличие эпиканта и светлых пятен на радужной оболочке глаза, толстые губы, язык, выступающий изо рта. Деформация грудины, укорочение и расширение кистей и стоп. Низко расположенные маленькие ушные раковины, короткая шея. В 60% случаев – пороки сердца, в 20% – случаев пороки мочевой системы, в 15% случаев – пороки желудочно-кишечного тракта. Более 90% пациентов характеризуются глубокой умственной отсталостью. Резко нарушено абстрактное мышление, эстетические чувства отсутствуют. С возрастом недостаточность интеллекта становится более выраженной.
Частичные моносомии
Синдром «кошачьего крика» (5р-)– делеция короткого плеча 5-й хромосомы или транслокация части 5-й хромосомы на 15-ю хромосому. Частота встречаемости 1: 45000 (чаще у девочек). Длительность жизни таких детей 5-10 лет. Наиболее постоянный признак синдрома – «кошачий крик» вместо детского плача – вызван нарушением строения гортани (сужением, мягкостью хрящей, отечностью или складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника). Другие фенотипические проявления: микроцефалия, задержка развития, косоглазие, антимонголоидный разрез глаз (опущены наружные углы глазных щелей), расщепление губы и неба, низко расположенные деформированные ушные раковины, короткая шея. Наблюдается атрофия зрительного нерва.
Болезни с наследственной предрасположенностьюимеют двойственную природу. Для их проявления необходимо сочетание наследственных факторов и комплекса факторов внешней среды. По генетической природе они составляют две группы болезней. Болезни первой группы – моногенные, предрасположенность определяется одним геном. Они относительно немногочисленны, к ним применимы методы менделевского генетического анализа. Их рассматривают как наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов: извращенная реакция на загрязнение атмосферы, на лекарства, на пищевые вещества и добавки, на физические и биологические факторы (вакцины, аллергены). Ко второй группе относятся полигенные, или мультифакториальные болезни. Наследственная предрасположенность к ним определяется многими генами. Относительная роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого индивидуального случая заболевания. Разнообразие реакций на внешние факторы объясняется генетическим полиморфизмом.
|
|
|
Мультифакториальные заболевания составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека. Такими болезнями являются: атеросклероз, гипертоническая болезнь, эпилепсия, шизофрения, подагра, глаукома, экзема, псориаз, нейродермит и многие другие.
В последние годы установлено, что треть всех генных локусов содержит полиморфные аллели, различные у разных людей. Такая вариация генов создает основу для различной степени наследственной предрасположенности к заболеваниям, на которую накладывается действие факторов внешней среды.
|
|
|
