Определение понятия гипоксии. Принципы классификации и типы гипоксических состояний. Этиология и патогенез основных типов гипоксии

Теория воспаления. Принципы классификации воспаления. Биологическое значение воспаления. Диалектическая взаимосвязь повреждения и защитно-приспособительных реакций в воспалительном процессе.

Теории воспаления.

1. Гиппократ представлял воспаление, как защитную реакцию, которая предотвращает распространение вредного фактора.

2. В 18 веке английский ученый Джон Буттер выдвинул определение воспалительной реакции: «Воспаление – это реакция тканей на повреждение».

3. Р. Вирхов создал нутритивную теорию (nutrition – питание) воспаления.

4. И. Мечников –биологическая теория. Он считал, что главным проявлением воспаления является фагоцитоз – направленный на уничтожение повреждающего агента.

5. Сосудистая теория - преимущество сосудистой реакции при воспалении (Конгейм).

6. Иммунологическая теория – рассматривает воспаление как проявление иммунитета.

7. Биохимическая теория(Черешнев)– связана с открытием медиаторов воспаления.

8. Физико-химическая теория – Шаде. Он изучил изменения в тканях, которые сопровождаются ацидозом, гиперкапнией, которые считал причиной воспаления.

Классификация.

Различают три основные формы воспаления:

1. Интерстициальное диффузное – в пространстве между клетками.

2. Гранулематозное – это с образованием гранулём, т. е. узелков.

3. Воспалительные гиперпластические разрастания.

Учитывают характеристику процесса:

- острое (развивается в связи с ожогом, отморожением, небольшая продолжительность).

- хроническое (развивается, когда повреждения агента действуют в течении длительного времени).

-морфофункциональные особенности воспаления.

-патогенетическую специфику воспаления (иммунное воспаление).

В зависимости от характера доминирующего местного процесса (альтерация, экссудация, пролиферация) различают три вида.

В случае преобладания альтеративных процессов, дистрофии, некроза – развивается альтеративное (некротическое) воспаление. Оно наблюдается в паренхиматозных органах.

Экссудативное характеризуется выраженным нарушением кровообращения.

Местные признаки воспаления:

1. Покраснение.

2. Припухлость.

3. Жар, повышение температуры.

4. Боль.

5. Нарушение функций.

Признаки общего характера:

1. Изменение количество лейкоцитов.

2. Лихорадка.

3. Изменение количества и качества состава белка плазмы крови.

4. Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

5. Изменение содержания гормонов, увеличение катехоламинов, кортикостероидов.

Биологическое значение.

И. И. Мечников 25 лет исследовал фагоцитоз. Он доказал, что воспаление встречается у всех представителей животного мира. У одноклеточных защита и питание совпадают. У низших фагоцитировать могут все клетки. При формировании зародышевых листков фагоцитоз закрепляется за мезодермой. К фагоцитарной реакции присоединяется реакция сосудов, нервной системы, соединительной ткани. Это реакция в процессе эволюции имеет защитно-приспособительный характер, в основе которого лежит фагоцитоз, все остальное лишь аксессуары воспалительной реакции.

Защитно-приспособительное значение воспаления.

1. Воспалительная реакция выработалась в процессе эволюции. Защитный характер воспаления состоит в том, что организм, активно локализует очаг поражения с помощью «защитного вала» (прекращение оттока крови и лимфы), препятствуя тем самым распространению патогенного раздражителя по организму.

2. Наряду с ограничительной функцией воспаление создает условия для уничтожения патогенного раздражителя.

3. Очаг воспаления обладает дренажной функцией, т. е. создает условия для удаления из зоны повышения патогенных раздражителей и продукты распада во внешнюю среду.

Вопрос 14.

Ответ острой фазы. Взаимосвязь местных и общих реакций организма на повреждение. Важнейшие проявления ответа острой фазы. Белки и основ­ные медиаторы ответа острой фазы; их происхождение и биологические эффекты

Любое повреждение, сопровожда­ющееся заметными нарушениями ге­мостаза, вызывает наряду с местной воспалительной реакцией ряд сложных системных реакций, которые обуслов­лены активацией защитных и регуляторных систем организма. Эти реакции обозначены как «ответ острой фазы». Для ответа острой фазы характерны нарушения, обусловленные вовлече­нием в реакцию нервной, эндокрин­ной, иммунной и кроветворной си­стем, к которым относятся:

-лихорадка; сонливость; потеря аппетита (анорексия);

- безразличие к окружающему; боли в мышцах (миалгия) и суста­вах (артралгия);

- нейтрофильный лейкоцитоз со сдви­гом влево;

ускорение СОЭ;

активизация фагоцитоза (усиление кислородного метаболизма, поглоти­тельной и бактерицидной активности нейтрофилов, моноцитов, макрофагов);

-изменение концентрации и соотно­шения сывороточных белков — повы­шение уровня белков острой фазы, снижение содержания альбумина и трансферрина;

-активация системы комплемента; активизация системы свертывания крови; повышение содержания в сы­воротке крови ряда гормонов (адренокортикотропного гормона (АКТГ), вазопрессина);

-отрицательный азотистый баланс;

-изменение содержания микроэле­ментов в сыворотке крови (снижение уровня железа и цинка, повышение уровня меди).

Ответ острой фазы обусловлен воз­действием бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, острых и хро­нических заболеваний неинфекцион­ной природы, а также ожогов, травм, ишемических повреждений тканей, неопластического роста и др.

Системные реакции, составляющие суть ответа острой фазы, связаны с синтезом в организме специальных медиаторов, функцию которых выпол­няют провоспалительные цитокины. Они секретируются клетками, участву­ющими в воспалительном ответе, раз­вивающемся в месте первичного по­вреждения: моноцитами, макрофага­ми, нейтрофилами, лимфоцитами, клетками эндотелия микроциркуляторных сосудов, фибробластами и др. Эти медиаторы попадают в кровоток и условием для их воздействия на клет­ки-мишени является присутствие на поверхности последних соответствующих рецепторов. К числу важнейших медиаторов ответа острой фазы отно­сятся ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО-а).

Спектр клеток-мишеней так же ши­рок, как и спектр клеток продуцен­тов. К ним относятся кроветворные клетки, практически все клетки иммунной системы, включая моноциты, макрофаги и лимфоциты, клетки со­судистого эндотелия, гепатоциты, в случае ИЛ-1 — клетки гипоталамуса и гипофиза и т. д. При условии проникновения про- воспалительных цитокинов в кровоток реализуется их системное действие, в том числе стимуляция проявлений ответа острой фазы (рис. 6. 1). Действие всех рассматриваемых цитокинов носит преимущественно за­щитный характер, однако в тех случа­ях, когда стимул к их выработке и активации клеток-мишеней бывает слишком интенсивным, эффект ци­токинов может стать деструктивным. Это проявляется в развитии местного повреждения тканей вследствие раз­вития чрезмерно интенсивного воспа­ления, а также индукции программи­рованной гибели клеток.

Белки острой фазы. Ответ острой фазы характеризует­ся существенным увеличением содер­жания в сыворотке определенных бел­ков, которые получили название бел­ков острой фазы (табл. 6. 1) У человека к ним причисляют С-реактивный бе­лок, сывороточный амилоид А, фиб­риноген, гаптоглобин, а-1-антитрип­син, а-1-антихимотрипсин и другие — всего около 30 белков.

Белки острой фазы участвуют в процессах, способствующих сохране­нию гомеостаза: в развитии воспале­ния, фагоцитоза чужеродных частиц, нейтрализации свободных радикалов, инактивации потенциально опасных для тканей хозяина ферментов и т. д.

При остро развивающемся повреж­дении концентрации С-реактивного белка и сывороточного амилоида А в крови существенно возрастают уже через 6—10 ч после начала повреж­дения.

Концентрация других белков ост­рой фазы, в том числе фибриногена и антиферментов, растет более медлен­но, в течение 24 — 48 ч.

Существуют белки, содержание которых в сыворотке во время ответа острой фазы снижается. Такие белки иногда называют негативными белка­ми острой фазы. К ним относятся, в частности, альбумин и трансферрин.

Уровень белков острой фазы в кро­ви определяется прежде всего синте­зом и секрецией их гепатоцитами. Важ­нейшая роль в регуляции этих процес­сов принадлежит ИЛ-6 и родственным ему цитокинам, в меньшей степени ИЛ-1, ФНО-а, а также глюкокорти- коидам.

Возможно, продукция различных белков острой фазы контролируется разными цитокинами.

С-реактивный белок (СРВ) был одним из первых идентифицированных белков острой фазы. Он получил на­звание в связи со способностью взаи­модействовать в присутствии Са²⁺ с С-полисахаридом пневмококков. СРБ взаимодействует с полисахаридными и липидными компонентами поверх­ности микробов, прежде всего с фос- форилхолином. В то же время, он не способен взаимодействовать с фосфо- рилхолином соматических клеток хо­зяина.

С-реактивный белок действует как опсонин, поскольку его связь с мик­роорганизмами облегчает поглощение их фагоцитами хозяина; активирует комплемент, способствуя лизису бак­терий и развитию воспаления; уси­ливает цитотоксическое действие макрофагов на клетки опухолей; сти­мулирует высвобождение цитокинов макрофагами.

Содержание СРБ в сыворотке кро­ви быстро нарастает в самом начале инфекционных и неинфекционных болезней (от 1 мкг/мл до более чем 1 мг/мл) и быстро снижается при вы­здоровлении. Поэтому СРБ служит до­статочно ярким, хотя и неспецифи­ческим маркером повреждений.

Сывороточный амилоид А (САА) - другой главный белок острой фазы у человека. Он находится в сыворотке крови в комплексе с липопротеинами высокой плотности и вызывает адге­зию и хемотаксис фагоцитов и лим­фоцитов, способствуя развитию вос­паления в пораженных атеросклерозом сосудах.

Продолжительное увеличение со­держания САА в крови при хрониче­ских воспалительных и неопластиче­ских процессах предрасполагает к амилоидозу.

Фибриноген — белок системы свер­тывания крови; создает матрикс для заживления ран, обладает противовос­палительной активностью, препят­ствуя развитию отека.

Церуплазмин ( поливалентная оксидаза) — белок, содержащий медь про­тектор клеточных мембран, нейтрали­зующий активность супероксидного и других радикалов, образующихся при воспалении.

Гаптоглобин — связывает гемогло­бин, а образующийся при этом комп­лекс действует как пероксидаза — фермент, способствующий окислению различных органических веществ пе­рекисями. Конкурентно тормозит катепсин С и катепсины В и L. Ограни­чивает утилизацию кислорода патоген­ными бактериями.

Ингибиторы активности фермен­тов — так называемые антифермен­ты — сывороточные белки, которые ингибируют протеолитические фер­менты, проникающие в кровь из мест воспаления, где они появляются в ре­зультате дегрануляции лейкоцитов и гибели клеток поврежденных тканей. К ним относится а-1-антитрипсин, который подавляет действие трипси­на, эластазы, коллагеназы, урокина- зы, химотрипсина, плазмина, тром­бина, ренина, лейкоцитарных протеаз. Недостаточность а-1-антитрипсина приводит к разрушению тканей фер­ментами лейкоцитов в очаге воспа­ления.

Другой известный антифермент а-1-антихимотрипсин — оказывает действие, сходное с таковым а-1-антитрипсина.

Трансферрин — белок, обеспечива­ющий транспорт железа в крови. При ответе острой фазы его содержание в плазме снижается, что приводит к гипосидермии. Другой причиной гипо- сидермии при тяжелых воспалитель­ных процессах может быть усиленное поглощение железа макрофагами и повышение связывания железа лакто- феррином, который синтезируется нейтрофилами и содержание которо­го в крови увеличивается параллель­но с увеличением содержания ней- трофилов. Одновременно со снижени­ем содержания трансферрина усили­вается синтез ферритина, что способ­ствует переходу лабильного железа в ферритиновые запасы и затрудняет использование железа. Снижение сы­вороточного железа препятствует раз­множению бактерий, но в то же вре­мя может способствовать развитию железодефицитной анемии.

Главные медиаторы ответа острой фазы

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) — это мно­гофункциональный (плейотропный) цитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. Он относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пепти­дов: интерлейкина-la(ИЛ-1а); интер- лейкина-1(3 (ИЛ-1(3) и антагониста рецептора для ИЛ-1. Продукция ИЛ-1 может быть вы­звана разными агентами, включая микроорганизмы и продукты их жиз­недеятельности: антигены немикроб­ного происхождения, органические и неорганические соединения неанти­генного происхождения (например, соли кремния, желчных кислот, мо­чевой кислоты), цитокины (ФНО-а, ИЛ-6), активные компоненты комп­лемента (С5а), нейрогормоны (веще­ство Р), гликопротеины табака, ульт­рафиолетовое излучение, гамма-излу­чение, гипоксия или гипероксия, перегревание и др. Интерлейкин-1 опосредует различ­ные защитные процессы в организме, активируемые при повреждении раз­ных тканей. Как отмечалось, он явля­ется одним из важнейших медиаторов воспаления, развивающегося в месте повреждения. Когда связанная с вос­палением продукция ИЛ-1 возраста­ет, он вызывает системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ответа острой фазы. Интерлейкин-1 стимулирует им­мунную систему: активирует Т-клетки и усиливает продукцию ими ин- терлейкина-2, индуцирует экспрессию рецепторов для ИЛ-2 на активирован­ных антигеном Т-клетках. Это приво­дит к быстрому разрастанию соответ­ствующего клона Т-клеток. Совмест­но с другими цитокинами активирует В-клетки, способствуя их пролифера­ции и дифференцировке в плазмати­ческие клетки, продуцирующие анти­тела. Этот цитокин воздействует на цент­ральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, ади­намию, снижение интереса к окружа­ющему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы. Он активизи­рует ось «гипоталамус — гипофиз- надпочечники», вызывает высвобож­дение гипоталамусом аргинин-вазопрессина. В то же время он ингибирует секрецию пролактина, снижает сек­рецию гонадотропина и половых сте­роидных гормонов. Одним из важных последствий изменения функций эн­докринной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избы­точной активации иммунной системы.

Интерлейкин-1 действует как гемопоэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейтрофильному лейкоцитозу со сдви­гом влево и к увеличению содержа­ния тромбоцитов в крови. ИЛ-1 сти­мулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ответе острой фазы, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а.

Существует два типа поверхностных рецепторов для ИЛ-1 (ИЛ-1 Р): ИЛ-IPтипа I и ИЛ-IPтипа 11, внеклеточ­ные домены которых сходны, а внут­риклеточные различны. Связь ИЛ-1 с рецептором типа I обеспечивает пе­редачу сигнала внутрь клетки, а связь ИЛ-1 с рецептором типа II не приво­дит к передаче сигнала. В результате ИЛ-IPтипа 11 действует как «ловуш­ка» для ИЛ-1, предупреждая его взаи­модействие с очень большим числом рецепторов типа I и соответственно чрезмерную активацию клеток-ми­шеней.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) много­функциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впер­вые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в плазмати­ческие клетки, продуцирующие ан­титела. По химической структуре это белок молекулярной массой около 26000. К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробласты, клетки сосудистого эндотелия, эпите­лиальные клетки, моноциты, Т-клетки, кератиноциты кожи, клетки эндо­кринных желез, глиальные клетки и нейроны дискретных областей мозга. Стимуляторами синтеза ИЛ-6 яв­ляются вирусы, бактерии, эндотокси­ны, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие формы опухолевых кле­ток (клетки остеосаркомы, карцино­мы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опухолевые клет­ки продуцируют ИЛ-6 постоянно без внешней стимуляции. Интерлейкин-6 является главным стимулятором синтеза и секреции гепатоцитами печени белков острой фазы. Кроме того, он активирует ось «гипоталамус — гипофиз — надпочеч­ники», вызывая секрецию кортикотропинвы свобождающего фактора нейронами гипоталамуса и непосред­ственно воздействуя на клетки перед­ней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролифе­рацию лейкоцитов в костном мозге. Интерлейкин-6 необходим для ко­нечной дифференцировки активиро­ванных В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимули­рует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, увеличивает продук­цию интерлейкина-2 зрелыми Т-клет­ками. Интерлейкин-6 относится к семей­ству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для мультипотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов.

Третий ключевой медиатор ответа острой фазы —фактор некроза опухо­лей(ФНО-а) — впервые был обнару­жен как агент, способный уничтожать опухолевые клетки in vitroи вызывать геморрагический некроз транспланти­рованных опухолей у мышей in vivo. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тяжелых хронических болезнях, что дало ему второе название «кахектин». Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофаги, а кроме того, Т-, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, астроциты, тучные клетки. Продукция ФНО-а может быть вы­звана бактериальными токсинами (липополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными ком­понентами комплемента, комплекса­ми «антиген —антитело», цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ).

Фактор некроза опухолей облада­ет мощным провоспалительным дей­ствием, которое обнаруживается преж­де всего в местах его высвобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мемб­ране эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосудов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внеклеточный матрикс; сти­мулирует секрецию лейкоцитами ак­тивных метаболитов кислорода; сти­мулирует участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, у-интерферона. Во время зажив­ления раны ФНО-а содействует про­лиферации фибробластов, стимулиру­ет ангиогенез. Фактор некроза опухолей усилива­ет пролиферацию Т-клеток, пролифе­рацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных килле­ров, усиливает их цитотоксичность. ФНО-а — один из важных факторов защиты от внутриклеточных патоге­нов, он обладает противовирусной активностью, замедляет рост или вы­зывает геморрагический некроз опу­холей invivo, цитотоксичен для мно­гих линий опухолевых клеток in vitro.

Вопрос 15.

Определение понятия гипоксии. Принципы классификации и типы гипоксических состояний. Этиология и патогенез основных типов гипоксии

Гипоксия – недостаток кислорода в тканях, компенсируется за счет усиления функции крови или кровообращения.

Типы гипоксии: (По Петрову).

I. Гипоксия из-за низкого парциального давления кислорода в воздухе.

II. Гипоксия при патологии в организме:

- дыхательный (легочной);

- циркуляторный (кровообращение);

- гемический (кровь);

- тканевой;

-гипероксический;

- смешанный.

Нарушение функции организма при гипоксии.

При гипоксии наступают типичные изменения.

Нервная система. Через 2-3 минуты после полного прекращения поступления кислорода, в коре появляются очаги некроза, а в продолговатом мозге только через 10-15 минут.

Клиника: вначале эйфория, затем торможение (сонливость), головная боль, головокружение, атаксия.

Дыхание: при резкой гипоксии одышка, может возникать дыхание Чейна-Стокса.

Кровообращение: тахикардия, увеличение коронарного кровотока.

Обмен веществ: усиление распада АТФ, снижение синтеза АТФ, преобладает гликолиз, накапливаются лактат, пируват, наступает ацидоз. В этих условиях снижается синтез фосфопротеидов, фосфолипидов, наступает отрицательный азотистый баланс. Накапливаются кетоновые тела (ацетон, ацетоуксусная кислота, бета-оксимасляная кислота).

 

⇐ Предыдущая21222324252627282930Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: