 |
Виды и стадии голодания. Изменение обмена веществ и функций организма при голодании
|
|
|
|
Опухоли, роль бластомогенных факторов клинического и физического характера, онкогенных вирусов. Биологические особенности доброкачественных и злокачественных новообразований. Отличия опухолевой клетки от нормальной
Опухоль (лат. tumor, греч. neoplasma) - это типовой патологический процесс, характеризующийся патологическим разрастанием ткани (клеток), их бесконтрольным делением с нарушением их способности к дифференцировке.
Причины. Канцерогены: химические (химикаты), биологические (вирусы), физические (излучение-ионизируюее, УФЛ).
Особенности опухоли: 1) атипия органоидного строения, 2) способность к бесконечному размножению, 3) утрата или уменьшение способности к дифференцировке, часто невозможно установить к какой ткани они принадлежат, 4) относительная автономия и независимость от регулирующего влияния организма. Клетки не могут организовать полноценные структуры и плохо взаимодействуют друг с другом, 5) опухоль способна к проникающему - инвазивному росту, 6) клетки способны метастазировать - распространяться от первичного очага, 7) есть еще ряд особенностей: а) антигенных свойств, в) обмена веществ, б) химического состава.
В развитий злокачественной опухоли выделяют последовательные стадии: инициация, промоция, прогрессия, метастазирование. В основе этого преобразования лежит мутация генома, а именно экспрессия онкогена мутагенами.
Влияние злокачественных опухолей на организм.
В основном, это две взаимосвязанные формы системного действия: а) конкуренция с тканями за жизненно важные метаболиты и трофические факторы, б) отрицательное влияние опухолей на биологические характеристики различных тканей, приводящее к нарушению их дифференцировки и ослаблению регулирующего влияния со стороны организма. Особенно существенны сдвиги в углеводном обмене. В злокачественных опухолях не обнаруживается глюкоза, она полностью утилизируется. Опухоли способны " насасывать" глюкозу из крови. Опухолевая ткань является своеобразной ловушкой азота, как алиментарного, так и освобождающегося при распаде белков и нуклеиновых кислот. Рост опухолей приводит к усиленной мобилизации липидов жировых депо и отсюда - гиперлипидемия. Часть липидов ассимилируется опухолью для образования мембран пролиферирующими опухолевыми клетками. В основном, мобилизацию липидов считают как компенсаторную реакцию на гипогликемическое влияние опухоли, позволяющую тканям при недостатке глюкозы использовать окисление жирных кислот, как дополнительный источник энергии. При опухолях отмечены нарушения биологических характеристик различных тканей. Накапливаются ненасыщенные жирные кислоты, которые являются эффективными разобщителями фосфорилирования, снижается уровень иммунореактивного инсулина в сыворотке крови, нарушается зависимость между продукцией гормонов передней доли гипофиза и гормонами других желез внутренней секреции, повышен порог чувствительности гипоталамо - гипофизарной системы, регулирующей уровень адреностероидов.
|
|
|
Современные представления о двухстадийной модели канцерогенеза можно суммировать следующим образом: 1) воздействия одного инициатора, фактора, которому принадлежит почин в новом деле, (первый шаг) или одного промотора (продвигать, активатор катализа) недостаточно для индукции опухоли, 2) действие инициатора и промотора не перекрываются во времени, 3) частота опухолей увеличивается только в том случае, если промотор действует после инициатора, а не наоборот, 4) интервал между воздействием инициатора и промотора не влияет на частоту опухолей, 5) частота опухолей зависит лишь от дозы инициатора.
|
|
|
В течение I фаза канцерогенеза (инициации) происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). Канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками клетки. Повреждения клетки могут иметь генетический и эпигенетический характер. Генетические повреждения выражаются: 1) генными мутациями (амплификация генов, реаранжировка, нарушение метилирования ДНК, активирование протоонкогенов) и 2) изменением числа хромосом.
II фаза канцерогенеза - промоция, в отличие от стадии инициации, обратима на раннем этапе процесса. В течение промоции инициированная в результате изменений генов клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки - (эпигенетический механизм). Однако для возникновения опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов, оказывающих на клетки различное влияние: они влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи, способствуют образованию свободных радикалов, индукции обмена сестринских хроматид, стимулируют экспрессию (силу проявления) ДНК-провирусов и некоторых ретровирусов, имеющих ревертазу (обратную транскриптазу, синтезирующую ДНК на матрице РНК, т. е. идет обратный поток информации от РНК к ДНК). Клинические наблюдения свидетельствуют, что канцерогенез у человека представляет собой многостадийный процесс, что рак развивается из единичной клетки, которая в процессе малигнизации проходит ряд стадий. Влияние экзогенных канцерогенных агентов модифицирует скорость, с которой клетка переходит из одной стадии в другую. Самыми существенными в отношении инициации канцерогенеза являются мутации в определенных кодонах локусов протоонкогенов, так как это может вызвать их функционирование в качестве онкогенов. Экспрессия онкогенов приводит к появлению онкобелков, специфично взаимодействующих с внутриклеточными мишенями. Это вызывает запуск каскада молекулярных процессов, приводящих к злокачественной трансформации клеток. Мишенями действия онкобелков могут быть с одной стороны, рецепторы клеточных мембран, эффекторы митогенных сигналов, а так же ядерные белки, регулирующие транскрипцию клеточной ДНК. С другой стороны, онкобелки сами могут имитировать митогенный сигнал, обеспечивая инициированной клетке автономное деление без участия факторов роста (ФР). Процесс превращения нормальной клетки в раковую многостадиен как на молекулярном уровне, так и на уровне фенотипа клетки. Этот процесс контролируется не одним, а целым каскадом онкогенов, действующих кооперативно. Очевидно, кооперация функций онкобелков и позволяет популяции трансформированных клеток противостоять защитным системам организма, что ведет к последующему росту и прогрессии новообразований. Автономность роста малигнизированных клеток от внеклеточных влияний ФР обусловлена постоянной экспрессией некоторых протоонкогенов или онкогенов. Продукт их экспрессии - онкобелки перенимают функцию внеклеточных факторов и сами по себе являются ФР, или рецепторами, передающими экстраклеточные регуляторные сигналы. Онкобелки контролируют или принимают участие в важных процессах жизнедеятельности клеток и организма в целом. Функции протоонкогенов настолько важны, что количественные или структурные аномалии в них приводят к серьезным последствиям в росте и дифференцировке стволовых клеток организма. Активация протоонкогенов и превращение их в онкогены может происходить различными путями, одним из них может быть гипометилирование ДНК (снижение уровня 5 - метилцитозина), что в норме происходит с возрастом. Таким образом, если " старая ДНК" уже гипометилирована, то для преодоления регуляторного порога могут потребоваться меньшие мутации, вызывающие гипометилирование. В настоящее время в качестве ведущего, центрального элемента трансформации наибольшее распространение получила концепция " аутокринной активации" пролиферации клеток. Возможный механизм туморогенного действия онкогенов заключается в том, что неадекватное появление онкобелка, при наличии рецептора на клеточной мембране или внутри клетки, приводит к аномальной стимуляции роста клеток собственным фактором роста. Следствием же аномальной пролиферации является трансформация клеток, которая при наличии других соответствующих с этим онкобелком факторов приводит к малигнизации. Канцерогенные агенты оказывают не только непосредственное воздействие на клетку, вызывая в ней стойкое изменение генотипа, но и опосредованное, создавая в организме условия, благоприятствующие ее выживанию. Еще до появления обнаруживаемой опухоли, в первые часы и дни после воздействия канцерогена в организме развиваются глубокие сдвиги, обеспечивающие энергетические и пластические потребности превращения инициированной клетки в злокачественную опухоль: это нарушения углеводного и жирового обмена, изменения биогенных аминов в гипоталамусе, сказывающиеся на гормональной регуляции пролиферации, изменения иммунитета.
|
|
|
|
|
|
Противоопухолевый иммунитет.
Зильбером и его учениками показано, что в опухолевой клетке имеется особый белок, обладающий: 1) специфическими антигенными свойствами и что 2) эти свойства отсутствуют в здоровых тканях. Считают, что в ответ на действие этих антигенов в процессе роста опухоли в организме могут возникать истинные антитела. Показано, что сама опухоль обладает иммунодепрессивным действием, резко тормозит иммуногенез, подавляет фагоцитоз, подавляет способность сыворотки растворять раковые клетки. Вот почему те воздействия, которые подавляют иммунитет - способствуют возникновению рака и наоборот. Развитие опухоли из инициированной, а затем трансформированной клетки происходит на фоне весьма интенсивного и жесткого контроля системы противоопухолевой защиты. В этой системе наряду с другими факторами важное место занимают иммунный надзор (специфический противоопухолевый эффект) и естественная резистентность. В реализации стадии промоции и прогрессии канцерогенеза большая роль принадлежит нейроэндокринной системе, осуществляющей регуляцию пролиферации опухолевых клеток и метаболическое обеспечение их роста. Однако еще в 60 годы высказывалось предположение, что иммунный надзор вряд ли является единственным механизмом защиты организма от потенциально злокачественных клеток. Большинство спонтанных опухолей не содержит строго специфических опухолевых антигенов. В настоящее время ведущее значение в иммунном распознавании и отторжении злокачественных клеток придают системе неспецифической противоопухолевой резистентности. Особенностями этой системы защиты организма от опухолей, в отличие от специфического противоопухолевого иммунитета, являются: 1) иммунный неспецифический характер распознавания опухолевых клеток, 2) готовность к немедленной реакции, не требующей предварительной иммунизации (" спонтанная" цитотоксичность), 3) способность к неспецифической активации, 4) отсутствие " иммунной" памяти. В реакцию системы естественной резистентности к опухолевым клеткам вовлекаются главным образом активированные макрофаги, естественные киллеры, естественные цитостатические клетки, нейтрофилы, естественные антитела, и ряд гуморальных факторов (в т. ч. фактор некроза опухоли, интерферон, интерлейкины, продуцируемые Т-лимфоцитами). Важно отметить, что при нормальном функционировании систем специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета вероятность выживания единичных трансформированных клеток in vivo весьма невысока. Она повышается при некоторых врожденных иммунодефицитных заболеваниях, связанных с нарушением функции эффекторов естественной резистентности, воздействием иммунодепрессивных средств и при старении.
|
|
|
Вопрос 20.
Основные теории генеза опухолевого роста. Значение онкогенов, роль в канцерогенезе. Антибластомная резистентность организма – антиканцерогенные, антимутационные, антицеллюлярные механизмы
Теория зарождения Р. Вирхова. Более 100 лет назад было выявлено, что опухоли возникают в тех местах, где ткани больше всего подлежат травматизации (прямая кишка, шейка матки). Это позволило Р. Вирхову сформулировать теорию, согласно которой постоянная травматизация тканей ускоряет процессы деления клеток, что может перейти в опухолевой рост.
Теория зародышевых зачатков Д. Конгейма. По теории Д. Конгейма на ранних стадиях развития зародыша в различных участках может возникнуть больше клеток, чем нужно для постройки соответствующей части тела. Некоторые клетки, оставшиеся невстроенными, могут образовывать дремлющие зачатки, обладающие высокой энергией роста. Эти зачатки находятся в латентном состоянии, но под влиянием определенных факторов могут расти, приобретая опухолевые свойства.
Регенерационно-мутационная теория Фишера-Вазельса. В результате действия различных факторов, в том числе химических канцерогенов в организме происходят дегенеративно-дистрофические процессы, сопровождающиеся усилением регенерации. По мнению Фишера-Вазельса, регенерация – это «чувствительный» период в жизни клетки, когда может произойти опухолевая трансформация.
Вирусная теория. Вирусная теория возникновение опухолей была разработана Л. А. Зильбером. Вирус, внедряясь в клетку, действует на генном уровне, нарушая процессы регуляции деления клеток. В настоящее время чётко доказана роль вирусов (онковирусов) в развитии определенных опухолей.
Иммунологическая теория. Самая молодая теория возникновения опухолей. Согласно этой теории в организме постоянно происходят различные мутации, в том числе и опухолевая трансформация клеток. Нарушения в иммунной системе приводят к тому, что одна из трансформированных клеток не уничтожается и является причиной развития новообразования.
Современная полиэтиологическая теория происхождения опухолей.
1. Механические факторы: частая повторная травматизация тканей.
2. Химические канцерогены: местное и общее воздействие химических веществ.
3. Физические канцерогены: УФО, ионизирующее излучение (особенно рак кожи).
4. Онкогенные вирусы.
Особенность этой теории в том, что само воздействие внешних факторов не вызывает развития новообразования. Для возникновения опухоли необходимо наличие внутренних причин: генетической предрасположенности и определенного состояния иммунной и нейрогуморальной системы.
Онкоген – это ген, кодирующий белок, который в случае нарушения регуляции, может вызвать образование злокачественной опухоли.
Онкогены обусловливают превращение нормальных клеток эукариот в злокачественные при участии онкобелков, которые они кодируют. В организме существуют протоонкогены и антионкогены.
Известно около 30 онкогенов, которые кодируют белки. В злокачественном перерождении клеток принимает участие, как правило, два онкогена.
Считается, что гены-супрессоры опухолей (ГСО) предохраняют клетку от ракового перерождения. И таким образом, рак возникает либо в случае нарушения работы генов-супрессоров, либо при появлении онкогенов.
Многие клетки при появлении в них мутаций вступают в апоптоз, но в присутствии активного онкогена могут ошибочно выживать и делиться.
Роль онкобелков в канцерогенезе.
Продукты деятельности онкогенов-это онкобелки. Они могут синтезироваться в нормальных клетках, функционируя в них как регуляторы чувствительности их рецепторов к факторам роста. Многие онкобелки гомологичны или родственны к факторам: тромбоцитарному, эпидермальному, инсулиноподобному.
Механизмы действия онкогенов и их продуктов – онкобелков можно подразделить на три основные категории:
1. Онкобелки могут имитировать действие факторов роста, оказывать влияние на синтез их клетки.
2. Онкобелки могут модифицировать рецепторы факторов роста, имитируя ситуацию, характерную для взаимодействия рецептора с соответствующим фактором роста, без его действия.
Антибластомная резистентность. Зильбером и его учениками показано, что в опухолевой клетке имеется особый белок, обладающий: 1) специфическими антигенными свойствами и что 2) эти свойства отсутствуют в здоровых тканях. Считают, что в ответ на действие этих антигенов в процессе роста опухоли в организме могут возникать истинные антитела. Показано, что сама опухоль обладает иммунодепрессивным действием, резко тормозит иммуногенез, подавляет фагоцитоз, подавляет способность сыворотки растворять раковые клетки. Вот почему те воздействия, которые подавляют иммунитет - способствуют возникновению рака и наоборот. Развитие опухоли из инициированной, а затем трансформированной клетки происходит на фоне весьма интенсивного и жесткого контроля системы противоопухолевой защиты. В этой системе наряду с другими факторами важное место занимают иммунный надзор (специфический противоопухолевый эффект) и естественная резистентность. В реализации стадии промоции и прогрессии канцерогенеза большая роль принадлежит нейроэндокринной системе, осуществляющей регуляцию пролиферации опухолевых клеток и метаболическое обеспечение их роста. Однако еще в 60 годы высказывалось предположение, что иммунный надзор вряд ли является единственным механизмом защиты организма от потенциально злокачественных клеток. Большинство спонтанных опухолей не содержит строго специфических опухолевых антигенов. В настоящее время ведущее значение в иммунном распознавании и отторжении злокачественных клеток придают системе неспецифической противоопухолевой резистентности. Особенностями этой системы защиты организма от опухолей, в отличие от специфического противоопухолевого иммунитета, являются: 1) иммунный неспецифический характер распознавания опухолевых клеток, 2) готовность к немедленной реакции, не требующей предварительной иммунизации (" спонтанная" цитотоксичность), 3) способность к неспецифической активации, 4) отсутствие " иммунной" памяти. В реакцию системы естественной резистентности к опухолевым клеткам вовлекаются главным образом активированные макрофаги, естественные киллеры, естественные цитостатические клетки, нейтрофилы, естественные антитела, и ряд гуморальных факторов (в т. ч. фактор некроза опухоли, интерферон, интерлейкины, продуцируемые Т-лимфоцитами). Важно отметить, что при нормальном функционировании систем специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета вероятность выживания единичных трансформированных клеток in vivo весьма невысока. Она повышается при некоторых врожденных иммунодефицитных заболеваниях, связанных с нарушением функции эффекторов естественной резистентности, воздействием иммунодепрессивных средств и при старении. Придается значение антибластомным элементам:
*Свойство организма.
*Препятствие проникновению канцерогенных агентов в клетку, её ядро.
*Обнаружение и устранение онкогенов или подавлять их экспрессию
*Обнаружение и разрушение опухолевых клеток, торможение их роста.
Антибластомной резистентностью называется устойчивость к опухолевому росту. Различают три группы:
1)Антиканцерогенные – действуют на этапе взаимодействия канцерогенного агента с клетками;
- инактивация химических канцерогенов в микросомальной системе; их элименации из организма - желчью, калом, мочой,
- ингибирование свободных радикальных процессов,
- взаимодействие с онкогенными вирусами интерферона, антител.
2)Антицеллюлярные – направленные на ингибирование и уничтожение отдельных опухолевых клеток. К ним относятся иммуногенные механизмы – неспецифические (реакция Ек) и специфические (реакция иммунных Т-киллеров, макрофагов).
3)Антимутационные – подавление экспрессии онкогена, обнаружение и устранение онкогена.
Вопрос 21.
Виды и стадии голодания. Изменение обмена веществ и функций организма при голодании
Голодание – это состояние, возникающее в тех случаях, когда организм не получает пищевых веществ совсем или получает в недостаточном количестве, или же не усваивает их в процессе болезни.
Классификация:
Голодание по своему происхождению может быть физиологическим и патологическим.
Примером физиологического голодания является зимняя спячка у некоторых млекопитающих (сурки, суслики).
Виды голодания:
1)Полное – в случае, если организм не получает питательных веществ совсем. Полное голодание может быть без ограничения воды.
2)Неполное – когда в организм поступают все питательные вещества, но в недостаточном количестве.
3)Частичное – при недостаточном поступлении с пищей одного или нескольких пищевых компонентов (белков, жиров, углеводов, витаминов и др. ).
Стадии голодания:
I стадия (безразличие) – человек отказывается от пищи. Его желудок пуст.
II стадия (пищевое воздействие).
III стадия (угнетение).
IV стадия параличей и гибели.
I стадия – основной обмен несколько снижается, дыхательный коэффициент близок к 1, что свидетельствует о включении в метаболизм углеводов. За первые сутки исчерпываются запасы гликогена, концентрация инсулина в крови снижается в 10-15 раз, концентрация глюкагона и кортизола увеличивается в результате изменения гормонального статуса и действия внутриклеточных механизмов регуляции нарастает скорость мобилизации жиров и глюконеогенеза из аминокислот (АК) и глицерина. Содержание глюкозы в крови уменьшается.
II стадия – связана с продолжением мобилизации жиров. Концентрация жирных кислот в крови увеличивается в 3-4 раза, уровень кетоновых тел в крови через неделю голодания повышается в 10-15 раз. Продолжается синтез жизненно важных белковых структур за счет распада других белков. Масса сердца, мозга – не меняется, а остальных органов – снижается (особенно в печени). Основной обмен перестраивается на экономичный режим – снижается свободное окисление, повышается фосфолирование. Уменьшается количество митохондрий, остальные функционируют полноценно. На 6-8 сутки спонтанно начинается секреция желудочного сока, кишечника, п/ж железы, желчи. С пищеварительными соками выделяются собственные полипептиды, белки, которые в кишечнике расщепляются до АК, которые всасываются в кровь и расходуются для синтеза жизненно важных структур.
III стадия – терминальная - наступает при расходовании 1/3 – ½ части всех белков (15 кг) и характеризуется усилением распада тканей. Развивается глубокое угнетение ЦНС, нарастают слабость, апатия, переходящие в глубокую кому. Температура тела постепенно падает, опускаясь к моменту смерти до 30-28 градусов. Выделение азотсодержащих продуктов с мочой, содержание К, Р в моче, явление ацидоза и ацитонемии возрастают. Смерть наступает от интоксикации и истощения запасных веществ организма, в крови нарастает содержание биогенных аминов, гормонов и других БАВ.
2 – 3 часа после приема пищи. Когда пища не поступает, начинается использование глюкозы, которая находятся в плазме крови. После этого снижается уровень глюкозы, возникает слабость и головокружение. Это вызывает мобилизацию жира.
Если организм вовремя не получает пищу, то довольно скоро наступает так называемый голодный кризис. В это время выводится избыток натрия, приводящего к избыточному давлению, нормализируется уровень холестерина в крови, улучшаются обменные процессы.
1 – 2 день голодовки – у голодающего бледнеет кожа, появляется запах ацетона изо рта, белый обложенный язык, слабость и нездоровый блеск глаз. Всё это на фоне головных болей и ощущения полной разбитости.
Если жировых отложений у человека много, то процесс голодовки идет легче, так как в первую очередь расходуется именно жир, участвующий в обмене, и пока жировые отложения есть, они будут расходоваться и поддерживать более или менее нормальное состояние организма.
2 – 4 день голодовки- человек начинает худеть за счет сжигания жиров и мыщц. После 3-4 дней голодания исчезает чувство голода. Из-за недостатка углеводов продукты распада белка и жиров, поступающие в кровь, окисляются не полностью и не утилизируются окончательно. Это приводит к накоплению токсичных компонентов метаболизма в крови. Наступает так называемая суперкомпенсация, когда организм полностью переходит на использование внутренних резервов.
7 – 10 день голодовки– сухая голодовка такой протяженности приводит к полному обезвоживанию, интоксикации и смерти.
При обычной голодовке, с потреблением жидкости, токсичные вещества вымываются, и человек может достаточно долго находиться в таком сбалансированном состоянии. В ответ на внутреннюю интоксикацию возникает возбужденное состояние, желание двигаться, работать, появляется ощущение легкости, трудоспособности, желание активной деятельности. Такой период может продолжаться и несколько недель, пока есть резервы организма. Иногда уже через 10 дней начинаются существенные повреждения – погибают клетки, которые не восстанавливаются.
10 – 20 день голодовки – наступает фаза декомпенсации. Из-за снижения мышечной массы наступает истощение. Возникает слабость, разбитость, вялость, низкая трудоспособность, человек начинает себя вести пассивно, экономит силы, не может активно мыслить, ему тяжело двигаться.
В этой фазе организм может находиться некоторое время, но если пища не поступает, то наступает критическое накопление токсичных компонентов обмена веществ, и всё заканчивается летальным исходом вследствие повреждения почек, печени и головного мозга токсинами.
|
|
|
