2. Противосвертывающие механизмы

2. Противосвертывающие механизмы

В организме в норме свертывание находится под строгим контролем противосвертывающего звена, направленного на ограничение процесса коагуляции местом повреждения и предотвращение его распространения на весь кровоток. Противосвертывающие механизмы представлены разнообразными антикоагулянтами и фибринолизом.

2. 1. Антикоагулянты

Антикоагулянты могут быть как физиологическими, естественно существующими в организме или возникающими в процессе свертывания крови и фибринолиза, так и патологическими (иммунные ингибиторы отдельных факторов свертывания, появляющиеся при ряде патологических состояний и под влиянием лекарств; парапротеины, макро- и криоглобулины).

Ингибиторные механизмы существуют на каждой фазе свертывания крови. Известную роль в предотвращении вступления тромбоцитов и контактных факторов свертывания в процесс коагуляции играет нормальный эндотелий сосудов. Из известных антикоагулянтов 1-й фазы свертывания наибольшее физиологическое значение имеют ингибитор активированного фактора XI (XIa), относящийся к α ₂-глобулинам, и антитромбопластины (ингибиторы комплекса фактор III-фактор VIIa).

К ингибиторам 2-й фазы коагуляции крови относится антитромбин III- α ₂-глобулин крови, синтезируемый в печени; ингибирует не только тромбин, но и другие активированные факторы свертывания – Xa, IXa, XIa, XIIa, калликреин. Антитромбин III является кофактором гепарина, взаимодействие с которым проявляет или значительно усиливает ингибиторный эффект обоих антикоагулянтов. На антитромбин III приходиться большая часть спонтанной антикоагулянтной активности крови, что определяет его ведущую роль в поддержании жидкого состояния крови и предупреждении тромбозов. Доля других естественных антитромбинов - α ₂-макроглобулина и α ₁-антитрипсина составляет лишь около 25% антикоагулянтной активности дефибринированной плазмы крови.

В настоящее время неизвестны предсуществующие ингибиторы 3-й фазы коагуляции, но многие прокоагулянты и их производные в процессе свертывания и фибринолиза приобретают антикоагулянтные свойства. Так, формирование фибрина тормозиться адсорбцией тромбина фибриновым свертком (вследствие этого фибрин обозначают как антитромбин I). Имеются указания, что и фибринопептиды, отщепляемые от фибриногена тромбином, оказывают антикоагулятное действие (против фактора II).

Самоторможение наблюдается на всех этапах свертывания, одни и те же факторы могут выступать вначале как коагулянты, а затем антикоагулянты. Так, тромбин отщепляет от протромбина ингибитор фактора Ха, фактор Va после участия в свертывании начинает тормозить превращение протромбина в тромбин, фактор ХIa после взаимодействия с фактором XII и фактором IX тормозит фактор XIIa. Антикоагулянтными свойствами (антитромбиновым, антиполимеразным и противоадгезивным) обладают продукты расщепления (деградации) фибриногена и фибрина (ПДФ), образующиеся в процессе ферментативного фибринолиза. ПДФ резко удлиняют тромбиновое время, и, соединяясь с фибрин-мономерами или фибриногеном, препятствуют образованию фибрина. Наконец, комплексы гепарина с прокоагулянтами и плазмином оказывают антикоагулянтное действие, нарушая стабилизацию фибрина фактором XIII и способствуя его лизису.

2. 2. Фибринолиз. Сущность. Факторы, влияющие на фибринолиз

Фибринолиз осуществляется протеолитической ферментной системой крови – плазминоген-плазмин. Превращение плазминогена (неактивный предшественник плазмина) в активную форму происходит с помощью активаторов, которые находятся в плазме крови, моче, различных тканях (матке, щитовидной железе, легких, поджелудочной железе, простате); образуясь, по-видимому, в эндотелии сосудов, особенно вен, венул, пульмональных артерий. Обнаруживаемый в моче активатор (урокиназа) продуцируется почкой и оказывает более выраженное фибринолитическое действие, чем тканевые активаторы. Способностью активировать плазминоген обладают и некоторые продукты бактериального происхождения, в частности стрептокиназа. Стрептокиназа не является прямым активатором: вначале образуется комплекс стрептокеназа – плазминоген, затем этот комплекс активирует плазминоген. Таким образом, плазминоген может играть роль как проактиватора, так и субстрата для активации.

Уровень активаторов плазминогена в крови повышается после физической нагрузки, стресса, введения никотиновой кислоты, пирогена. Ведущим естественным стимулятором фибринолитической системы является внутрисосудистая коагуляция, причем в активации плазминогена участвует фактор XIIa (при вовлечении калликреин-кининовой и комплементарной систем), а также тромбин и фибрин.

Под влиянием активаторов происходит ферментативное расщепление молекулы плазминогена и образуется плазмин, обладающий выраженным протеолитическим свойством в отношении фибрин-фибриногена (кроме того, факторов VIII и V, комплекта, некоторых гормонов и других белков). Лизис фибриногена происходит в несколько этапов. Вначале, после отделения мелких фрагментов А, В, С, формируется высокомолекулярная Х-фракция. Затем она распадается на D-и Y-фракции. В дальнейшем Y-фракция расщепляется на вторую D- и дополнительную Е-фракцию. D-и Е-фракции – это конечные продукты деградации фибриногена. Деградация плазмином растворимого фибрина сходна с таковой фибриногена за исключением того, что на первом этапе отсутствуют мелкие фрагменты - фибринопептиды А и В. Деградация стабилизированного фибрина отличается образованием вместо D-фракции двойного по размеру фрагмента D-димера.

Ферментативный фибринолиз поддерживают комплексные соединения гепарина с фибриногеном, адреналином, мочевиной, плазминогеном, обладающие способностью лизировать нестабилизированные сгустки фибрина (неферментативный фибринолиз). Фибрин может лизироваться протеазами, выделяемыми лейкоцитами, которые участвуют в фибринолизе также благодаря освобождению лейкоцитарных активаторов плазминогена и фагоцитозу продуктов расщепления фибрина. В плазме обнаруживаются и антиактиваторы, ингибирующие активаторы плазминогенов в крови, а также относящийся к альфа-глобулинам антиплазмин, который функционирует как регулятор и ограничитель интенсивности фибринолиза. Считают, что активация плазминогена легче происходит в тромбе, где он адсорбируется фибрином и становится менее доступен для антиплазмина, не обладающего такой способностью.

Физиологическое значение фибринолиза велико, т. к. благодаря ему из кровотока удаляется фибрин и образуются высокоактивные антикоагулянты и дезагреганты.