Оценка токсичности и опасности химических соединений

Широкое внедрение химической технологии, быстрый рост числа и общей массы химических соединений (в настоящее вре­мя известно более 5 млн), которые потенциально могут оказы­вать влияние на здоровье человека, представляют высокую опас­ность создавшейся ситуации.

С целью предупреждения отрицательных последствий хими­зации народного хозяйства создаются системы профилактиче­ских мероприятий, среди которых одним из главных является токсикологическая оценка химических веществ и композиций, включающая их предварительный отбор для последующего про­изводства и применения, ограничение допустимых уровней воз­действия (гигиеническая регламентация) в производственной среде. Профилактическая направленность здравоохранения в нашей стране предполагает своевременную оценку степени ток­сичности и опасности химических веществ (токсикометрию). Для этих целей на базе крупных ЦГСЭН организуют токсиколо­гические лаборатории, имеющие все необходимое для проведе­ния экспериментальных исследований. В задачу токсикологиче­ских лабораторий ЦГСЭН входит главным образом экспертная токсикологическая оценка химических соединений с обоснова­нием ориентировочно безопасных уровней воздействия. Основ­ную работу по гигиенической регламентации химических соеди­нений в воздухе рабочей зоны, разработке теоретических и ме­тодических вопросов выполняют в НИИ гигиенического профи­ля, ведомственных лабораториях научно-производственных объ­единений.

Токсикометрия представляет собой совокупность методов и приемов исследований для количественной оценки токсичности и опасности ядов. В зависимости от цели токсикометрические исследования проводят по-разному, но для решения задач гигиенической регламентации методические приемы, условия проведения и оценка результатов унифицированы. Таким образом, знание методических подходов является обязательным условием деятельности врача-гигиениста.

Токсикометрия химических соединений включает большой объем исследований, обязательными из которых являются установление смертельных исходов, выявление и количественная ха­рактеристика кумулятивных свойств, изучение кожно-раздражающего, резорбтивного, сенсибилизирующего действия, хроническо­го воздействия на организм с учетом отдаленных эффектов.

 

Таблица 13.1. Этапы разработки технологического процесса и токсикологической оценки (по И. В. Саноцкому)

Стадии химической и технологической разработки	Стадии токсикологической оценки	Содержание токсикологических исследований
1. Теоретический проект технологической схем	1. Предварительная токсикологическая оценка	Анализ литературы и токсичности предполагаемого сырья, реагентов, катализаторов, полупродуктов, основных продуктов и побочных веществ. Расчет параметров токсикометрии на основе известных сопоставлений химической структуры, химических и физических свойств с биологическим действием, интерполяцией и экстраполяцией в ряде соединений.
II. Лабораторная разработка технологической схемы	2. Токсикологическая экспертиза	Острые и подострые опыты на животных. Токсикологические испытания технологических образцов
III. Полузаводская установка	3. Токсикологическая паспортизация	Хронические опыты на животных. Изучение отдаленных эффектов. Обследование работающих
IV. Проектирование заводского производства	5. Дополнительные токсикологические исследования	Изучение механизмов действия, ранняя и дифференциальная диагностика, экспериментальная терапия и др.
V. Заводское производство (применение)	. натурные исследования	Оценка условий труда (быта), состояния здоровья работающих

 

Своевременные гигиенические рекомендации, начиная с ла­бораторной разработки новой технологии с использованием Р^а' нее не изученных в токсикологическом плане химических со­единений, обеспечивают высокую эффективность при создании безопасных условий труда. В связи с этим чрезвычайно ответственна роль врача по гигиене труда при оценке новых технологических процессов. В табл. 13.1 представлены этапы разработки технологического процесса и его токсикологической оценки.

Исследования токсических свойств химических веществ в за­висимости от стадии технологического процесса направлены на обеспечение предприятий данными для составления нормативно-технической документации (ГОСТ, ОСТ, ТУ, регламенты), проектирования и эксплуатации промышленных предприятий, разработки оздоровительных мероприятий, осуществления госу­дарственного санитарного надзора. Показатели токсикометрии и _Объем исследований регламентируются ГН 1.1.701-98 "Гигиени­ческие критерии для обоснования необходимости разработки ПДК и ОБУВ (ОДУ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест, водных объектов".

Основные параметры токсикометрии, методы определения. В табл. 13.2 представлены основные параметры токсикометрии. Исследование токсичности веществ начинают с изучения смер­тельных эффектов в острых опытах. Проникновение веществ в организм происходит при их вдыхании (ингаляционный путь), введении в желудок, нанесении на кожу и слизистые оболочки. Для изучения сравнительной токсичности соединение вводят внутрибрюшинно. В опытах на животных (белые крысы массой 180—240 г, белые мыши массой 18—29 г) определяют концен­трацию (дозу), вызывающую гибель 50 % стандартной группы подопытных животных.

Концентрация средняя смертельная (СЬ₅₀) — вызывает гибель 50 % подопытных животных (мыши, крысы) при ингаляцион­ном воздействии соответственно в течение 2 и 4 ч и последую­щем 14-дневном наблюдении.

Доза средняя смертельная (ОЬ₅о) — вызывает гибель 50 % подопытных животных при однократном введении в желудок, брюшную полость с последующим 14-дневным наблюдением.

Доза (концентрация) максимально переносимая (ОЬ₀, СЬ₀) — наибольшее количество вредного вещества, введение которого в организм не вызывает гибели подопытных животных.

Доза (концентрация) абсолютно смертельная (ОЬ,₀₀₅ СЬ₁₀₀) — наименьшее количество вредного вещества, вызывающее гибель ЮО % подопытных животных.

Порог острого интегрального действия (ит_ас__1п{сег_) ~~ мини­мальная концентрация (доза), вызывающая изменения биоло­гических показателей на уровне целостного организма, кото­рые выходят за пределы приспособительных физиологических реакций.

Порог острого избирательного (специфического) действия.р.) — минимальная концентрация (доза), вызывающая из­менения биологических функций отдельных органов и систем организма, которые выходят за пределы приспособительных физиологических реакций.

Порог общетоксического хронического действия (Lim_{ch intgr.}) — минимальная концентрация (доза) вещества, при воздействии Которой в течение 4 ч по 5 раз в неделю на протяжении не менее 4 мес. возникают изменения, выходящие за пределы физио­логических приспособительных реакций, или скрытая (временно компенсированная) патология.

Таблица 13.2 Основные параметры токсикометрии

Первичные (экспериментальные)	Производные
Смертальные дозы или концентрации: СL50, CL100, CL0, DL50 и др.	Зоны смертельного действия CL84 DL84 Z = или CL16 DL16
Коэффициент межвидовой чувствительности (КВЧ), коэффициент возможноти ингаляционного отравления (КВИО)	Зона острого действия CL50 Zac. = Limac.
Порог острого интегрального действия Limac. integr.	Зона специфического действия Lim integr. Zsp = Lim аc.
Порог избирательного (патогенетического действия) Limac.sp.
Коэффициент кумуляцииCcum.
Порог хронического Limch. integr.	Зона хронического действия Lim ас Zch = Lim ch.
Порог отдаленных эффектов* Limch. sp.	Зона биологического действия CL50 Zac. = Limac.
Безопасные уровни воздействия ОБУВ, ПДК, ДОК и др.	Коэффициент запаса Lim ch Is = ПДК

 

* В настоящее время учитывают порог отдаленных эффектов (ускоренное ста­рение, канцерогенез, мутагенез, гонадотропное и эмбриотоксическое действие и др.).

 

Порог отдаленных эффектов (Lim_{ch sp.}) — минимальная кон­центрация (доза) вещества, вызывающая изменения биологиче­ских функций отдельных органов и систем организма, которы^е выходят за пределы приспособительных физиологических реак­ций в условиях хронического воздействия.

СL₅₀, DL-50 — концентрация (доза) средняя смертельная — является статистической величиной со средней ошибкой и доверительными интервалами. В связи с этим в каждой группе количество животных должно быть не менее 6, желательно обоего пола

двух видов. Токсичность вводимого вещества в известной степени зависит от ряда факторов (концентрации и объема вводи­мого вещества, рН, температуры окружающей среды и др.), по­этому при каждом способе введения соединений в организм не­обходимо соблюдать определенные условия.

При оценке степени токсичности при энтеральном пути по­ступления вещество наиболее часто вводят непосредственно в желудок с помощью металлических или пластмассовых зондов. Введение соединений производят через 3 ч после кормления, вводимый объем для белых мышей не должен превышать 1 мл, для крыс — 5 мл. Кормление животных осуществляют через 3 ч после введения вещества. Изучаемое соединение вводят в чис­том виде, если это невозможно, то используют растворители. Следует помнить, что острая токсичность может существенно меняться в зависимости от используемого растворителя. Обычно такие вещества вводят в водных растворах, плохо растворимые соединения — в растительном масле, в виде суспензии в 1—2 % растворе крахмала. Используемый растворитель обязательно вводят контрольной группе животных.

Поступление вредных химических веществ через дыхательные пути в производственных условиях играет ведущую роль в воз­никновении профессиональных заболеваний (отравлений). В ла­бораторных условиях используют два способа ингаляционного воздействия на лабораторных животных химическими вещества­ми — статический и динамический. Статический способ приме­няют для ориентировочных оценок степени токсичности лету­чих веществ при создании постоянной концентрации в замкну­том пространстве (специальные камеры иди эксикаторы). Срок экспозиции для мышей 2 ч, крыс, морских свинок, кроликов 4 ч. Основными недостатками данного метода являются быстрое накопление углекислого газа в невентилируемом пространстве, трудности в поддержании концентрации в камере на расчетном Уровне. Динамический способ позволяет обеспечить непрерыв­ную подачу вещества в камеру, что создает условия для поддер­жания концентрации соединения на относительно постоянном Уровне и обеспечивает необходимый воздухообмен.

Наряду с определением параметров токсикометрии на смер­тельном уровне, позволяющем оценить токсичность и опасность вещества, установить видовую и половую чувствительность, большое прикладное значение имеют следующие параметры острой токсичности: пороги вредного воздействия при одно­кратном поступлении по интегральным (неспецифическим; Lim_{ch intgr.}) и специфическим (Lim_{ch sp}) показателям.

Определение порога острого действия при однократном воздействии по изменению интегральных показателей проводят с использованием не менее 12 мелких лабораторных животных на одну концентрацию (дозу), как правило, применяют не мене? трех концентраций. Оценку функционального состояния экспе­риментальных животных проводят через 4 ч после затравки а затем на 2-й, 4-й и 8-й дни опыта. При этом учитывают макси­мальные отклонения величины исследуемого показателя. Опре­деление порога вредного действия по большинству специфиче­ских показателей регламентируется методическими указаниями Так, оценку действия веществ на генеративную функцию прово­дят в соответствии с методическими рекомендациями "Методы экспериментального исследования по установлению порогов действия промышленных ядов на генеративную функцию с це­лью гигиенического нормирования" № 1744-77. Аналогичные методические разработки используют при исследовании сердеч­но-сосудистой системы, канцерогенных и раздражающих свойств химических веществ.

Полученные в острых опытах параметры токсичности (CL₅₀, Lim_{ch intgr}; Lim_{ch sp}_) позволяют рассчитать зоны острого и специ­фического действия (Z_ас., Z_5Р.). Чем уже зона острого действия, тем более опасно вещество в плане возникновения острого от­равления. Величину Z._ac учитывают при отнесении соединения к определенному классу по степени токсичности и опасности (ГОСТ 12.1.007-76) и выборе коэффициента запаса при обосно­вании гигиенического регламента.

Для оценки потенциальной опасности химических соедине­ний определяют коэффициент возможности ингаляционного от­равления (КВИО) — отношение насыщающей концентрации па­ров вещества в воздухе при 20 °С к средней смертельной кон­центрации вещества для мышей (при 2-часовой экспозиции и 2-недельном наблюдении).

C²⁰

КВИО =,

CL¹²⁰₂₀

где C²⁰ – максимально достигнутая концентрация при 20^оС; CL¹²⁰₂₀ – половина смертельной концентрации для белых мышей при экспозиции 120 мин.

Таким образом, чем выше насыщающая концентрация вещества при комнатной температуре и ниже средняя смертельная концентрация (значение КВИО больше), тем вероятнее возможность развития острого отравления.

В производственных условиях наряду с ингаляционным и энтеральным путями возможно поступление химических соединений через кожные покровы – перкутанный путь. В практическом плане большое значение имеет определение кожно-резорбтивного и местного раздражающего действия веществ. Предварительную оценку кожно-резорбтивного действия производят на мелких лабораторных животных путем погружения хвоста на 2/3 длины в исследуемый раствор. Экспозиция для белых мышей 2 ч, для крыс 4 ч. При отсутствии симптомов интоксикации ап­пликации вещества продолжают в течение 10 дней с последую­щим наблюдением за животными на протяжении 3 нед. При наличии резорбтивного действия производят количественную оценку степени токсичности. С этой целью животное фиксиру­ет на специальном станке и на заранее выстриженный участок кожи наносят исследуемое соединение в определенной дозе. В за-0ИСИМОСТИ от поставленной задачи при исследовании кожно-ре­зорбтивного действия могут быть определены ОЬ₅о и величина порога.

Исследование местного раздражающего действия при аппли­кации на кожу проводят на двух видах экспериментальных жи­вотных — кроликах и морских свинках светлой масти. Количе­ство животных не менее 10 особей в группе. Участок апплика­ции составляет для кроликов 7x9 см, для морских свинок — 5x5 см. За 2 дня до эксперимента тщательно выстригают уча­стки шерсти по обе стороны от позвоночника, оставляя шерстя­ной покров между участками шириной 2 см. Правый бок служит для аппликации, левый — для контроля. На время экспозиции животных фиксируют для исключения слизывания вещества с кожи. Время экспозиции 4 ч. Исследуемое вещество наносится на кожу из расчета 20 мг/см², как правило, в чистом виде. Если это невозможно, то используют дистиллированную воду или мо­дельную среду, имитирующую состав потовой жидкости. Остав­шееся после окончания эксперимента вещество удаляют теплой водой с мылом. Реакцию кожи регистрируют по окончании экс­позиции, через 1 и 15 ч после однократной аппликации и оце­нивают по сравнению с симметричным участком кожи. Функ­циональные нарушения кожи характеризуются появлением вы­раженных в различной степени эритемы, отека, трещин, изъязв­лений, а также изменением температуры кожи и др. Степень выраженности раздражающего действия вещества на кожу опре­деляют по классификации, включающей 11 классов (например, О — отсутствие действия, 10 — растворы вещества слабее 5 % вызывают некроз).

Оценку местного действия вещества на слизистую оболочку глаза проводят при закапывании в конъюнктивальный мешок 1 капли соединения. Твердые вещества вносят в количестве 50 мг (дисперсность частиц до 10 мкм). В дальнейшем на протяжении 2 нед. наблюдают за прозрачностью роговицы и слизистой обо­лочки. Развитие помутнения роговицы и острого воспаления слизистой оболочки с последующим Рубцовым изменением век свидетельствует о резко выраженном раздражающем действии вещества.

В условии подострого (на протяжении месяца) эксперимента проводят исследования, направленные на выявление органов и экспериментальных животных, наиболее чувствительных ^воздействию токсичного вещества. Это позволяет более адекватно подойти к выбору концентраций при проведении хронического эксперимента.

Опасность токсичных веществ для человека в значительной мере предопределяется их способностью к кумуляции, поэтому изучение кумуляции является обязательным условием при гигиеническом регламентировании химических соединений. Наи­более распространенные методы оценки кумуляции в промыш­ленной токсикологии основаны на определении усредненного суммарного количества вещества, полученного животными до появления определенного эффекта в подостром опыте, и сопос­тавлении этого количества с однократной средней эффективной дозой.

В настоящее время в токсикологии принято несколько мето­дов оценки кумуляции. С помощью метода, предложенного Ю. С. Каганом, животным ежедневно вводят вещество в коли­чествах, составляющих определенную долю от установленной DL₅₀ (1/5, ¹/10, 1/20)- Данный метод позволяет прогнозировать опасность развития хронического отравления. Опыт по развер­нутой схеме продолжается до 4 мес. Более быстрым является тест "субхронической интоксикации". Тест проводят в течение 24 дней. Первоначально ежедневную дозу, составляющую 0,1 от ранее установленной ОЬ₅₀, вводят на протяжении первых 4 дней. На 5-е сутки дозу повышают в 1,5 раза и вводят еще в течение 4 дней и так далее. Если оценка кумуляции была проведена на смертельном уровне, то величину коэффициента кумуляции рас­считывают по формуле:

DL₅₀ (n)

C_cum =

DL₅₀

где DL₅₀ (n) – суммарная средняя смертельная доза при n – кратном воздействии; DL₅₀ – средняя смертельная доза при однократном воздействии. Величина коэффициента кумуляции менее 1 свидетельствует о способности вещества к сверхкумуляции, от 1 до 3 – о выраженной, от 3 до 5 – о средней, более – 5 – о низкой способности к кумуляции.

Более полная информация о кумулятивной активности соединений и развитии хронической интоксикации при воздействии химических веществ может быть получена при постановке длительных экспериментов. Целью хронического (5-месячного) эксперимента является изучение характера влияния вредных веществ на организм, установление пороговой концентрации (Lim_ch). Порог хронического действия служит наиболее важным параметром токсикометрии, позволяющим обосновать гигиенический регламент (ПДК). Наряду с этим использования Lim_ch дает возможность рассчитать зоны хронического Z_ch и биологического (Z_biol.) действия. Чем шире зоны Z_ch, тем вещество более опасно в плане развития хронической интоксикации, чем больше значение Z_biol. тем выраженнее способность соединения к кумуляции в организме.

Исследование хронического действия проводят на одинако-₀ых по количеству животных опытных группах с соответствую­щим контролем. Опыты проводят на белых крысах, а при вы­раженных межвидовых различиях — и на более чувствительных животных. Воздействие соединением осуществляется в течение 4 ч в день 5 раз в неделю в течение 4 мес, 5-й месяц — период восстановления. Как правило, проводят оценку трех концен­траций с установлением пороговой и недействующей. В зави­симости от типа действия вещества применяют комплекс функциональных, биохимических, морфологических и других показателей. Каждый показатель исследуют не менее чем на 12, животных.

Оценку состояния экспериментальных животных проводят в динамике: первое обследование — через 2 нед, далее — ежеме­сячно.

После получения основных параметров токсичности и опас­ности необходимо провести обоснование коэффициента запаса, величина которого зависит от особенностей действия яда, адек­ватности и чувствительности показателей при определении Lim_ch. и др.

В обычных случаях коэффициент запаса принимают в интер­вале от 3 до 20. Коэффициент запаса возрастает при следующих обстоятельствах:

· увеличении абсолютной токсичности;

· увеличении КВИО;

· уменьшении зоны острого действия;

· увеличении кумулятивных свойств (C_cum, Z_ch, Z_biol.);

· существенных (более чем в 3 раза) различиях в видовой
чувствительности;

· выраженном кожно-резорбтивном действии.

После обоснования коэффициента запаса и ПДК устанавли­вают класс токсичности и опасности в соответствии с ГОСТом 12.1.007-76 "Вредные вещества. Классификация и общие требо­вания безопасности". Класс опасности определяют по параметру токсикометрии, имеющему наименьшее значение (табл. 13.3).

Методы оценки функционального состояния экспериментальных животных. В процессе токсикологических исследований проводят всестороннюю оценку функционального состояния животных с использованием современных методов, позволяющих судить об изменениях в организме в целом (с помощью интегральных неспецифических показателей) и особенностях изме­нений в организме, характерных для конкретного соединения или класса веществ (с помощью специфических показателей).

К интегральным показателям относятся масса тела, потребление кислорода, мышечная работоспособность, поведенческие

Таблица 13.3. Класс опасности вредных веществ в зависимости от величины применяемых для их характеристики критериев

Критерии опасности	Класс опасности
ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зоны, мг/м'	Менее 0,1	0,1-1,0	1,1-10,0	Более 10,0
Средняя смертельная доза при введении в же­лудок, мг/кг	» 15	15-150	151-5000	» 5000
Смертельная средняя доза при нанесении на кожу, мг/кг	» 100	100-150	501-2500	» 2500
Средняя смертельная концентрация в воздухе, мг/м3	» 500	500-5000	5001-50000	» 50 000
квио	Более 300	300-30	29-3	Менее 3
Зона острого действия	Менее 6,0	6,0-18,0	18,1-54,0	Более 54,0
Зона хронического дей­ствия	Более 10,0	10,0-5,0	4,9-2,5	Менее 2,5

реакции, иммунологическая реактивность и др. Примерами спе­цифических показателей являются определение метгемоглобина в периферической крови при воздействии нитросоединений, на­рушение порфиринового обмена при отравлении парами свин­ца. Для определения специфических показателей в ряде случаев необходимы специальное оборудование и много времени, поэто­му в условиях ЦСЭН наиболее широко применяют интеграль­ные показатели.

Практически ни один токсикологический эксперимент не про­водят без изучения функционального состояния нервной систе­мы. С этой целью используют большой набор методов изучения поведения, в основу которых заложены пищевые, оборонитель­ные, ориентировочно-поисковые рефлексы. Методологической основой изучения сложных форм поведения является учение о функциональной системе, нарушение целостности которой при­водит к изменению поведенческого акта. Одной из наиболее рас­пространенных методик, позволяющих оценить функциональное состояние ЦНС, является определение у животных способности К суммации подпороговых импульсов (СПП). Метод заключается в определении минимальной величины напряжения электрического тока, вызывающей сокращение межфаланговых мышц задних лап, которые фиксируют на электродах. В качестве несложного, но достаточно информативного интегрального показателя функ­ционального состояния ЦНС используют спонтанно-двигатель­ную активность. Для изучения этого показателя применяют раз­личного рода актографы, позволяющие регистрировать двигатель­ную активность животных, помешенных в специальный пенал, за определенный промежуток времени (1 — 10 мин). Для определения двигательной активности, координации движений и эмоциональ­ной реактивности используют следующие методы: метод опреде­ления "вертикальной двигательной активности в ограниченном, пространстве", основанный на подсчете количества вставаний на задние лапы животных, помещенных в емкость, за 1 мин; метод "открытой площадки" (оценка норкового рефлекса): животное по­мещают в центр горизонтально установленной площадки, на ко­торой равномерно расположены 16 отверстий, и в течение 3 мин визуально или в автоматическом режиме регистрируют количест­во заглядываний в отверстия-норки. Наряду с перечисленными широко используют методы "вращающегося конуса", "открытого поля" и др.

С целью оценки мышечной работоспособности как одного из основных интегральных показателей используют большой набор тестов: удерживание на шесте, бег в третбане, плавание, удержи­вание груза и др. Для изучения изменения мышечной работо­способности у мелких лабораторных животных часто использу­ют третбан. С помощью этого прибора можно точно установить расстояние, пройденное за определенное время.

Мышечную работоспособность при выполнении динамиче­ской работы изучают, оценивая длительность плавания живот­ных, которую учитывают с момента помещения животных в во­ду до того момента, когда оно тонет. При проведении данного исследования необходимо соблюдать определенные условия: температура воды 38—39 "С, подвешивание к хвосту дополни­тельного груза, составляющего 5 % массы тела животного.

Результаты экспериментальных исследований систематизиру­ют, подвергают статистической обработке.

Гигиеническая регламентация содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны. Все химические вещества, используемые в народном хозяйстве, подлежат обязательной токсикологической оценке, полнота которой зависит от объемов производства, чис­ленности работающих, степени токсичности и опасности веще­ства. Таким образом, токсико-гигиеническая оценка химических соединений является важнейшим звеном предупредительного санитарного надзора. Научно обоснованные гигиенические рег­ламенты — ПДК и ОБУВ — в обязательном порядке утвержда­ются Минздравом РФ и широко используются при проектирова­нии промышленных объектов и в процессе текущего санитарно­го надзора. ПДК является государственным стандартом и вклю­чается в ГОСТ.

ПДК — концентрация, которая при ежедневной (кроме вы­ходных дней) работе в пределах 8 ч или другой продолжительно­сти, но не более 41 ч в неделю в течение всего рабочего стажа не может вызвать заболеваний или отклонений в состоянии здоро­вья, обнаруживаемых современными методами исследования в процессе работы или в отдаленные сроки жизни настоящего _и последующих поколений.

ОБУВ в отличие от ПДК является временным нормативом который необходимо пересматривать через 2 года и заменять по мере завершения экспериментальных исследований на ПДК.

Учитывая продолжающийся в значительных масштабах син­тез новых веществ и композиций для внедрения в промышлен­ность, с одной стороны, трудоемкость, длительность и высокую стоимость токсико-гигиенических исследований — с другой, разработаны критерии для проведения исследований по обосно­ванию ПДК и ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны и показатели токсикометрии, подлежащие определению на разных стадиях производства и применения химических веществ. В со­ответствии с этими критериями не требуется устанавливать ПДК следующих соединений:

• веществ, попадание которых в воздух рабочей зоны в виде паров и аэрозолей исключено из-за их физико-химических свойств;

• паров жидкостей, которые присутствуют в воздухе рабочей зоны при нормальных условиях и относятся к 4-му классу опасности по величине СЬ₅₀ или ОЬ₅₀ (классификация по ГОСТу 12.1.07-76), в случае, если количество выпускаемо­го продукта за год составляет не более 1000 кг и число контактирующих с ним лиц не более 10. Указанные поло­жения не распространяются на химические соединения, потенциально опасные в плане возникновения отдаленных эффектов.

Ускоренному обоснованию ПДК подлежат нелетучие порош­кообразные соединения, которые при внутрижелудочном введе­нии по величине ОЬ₅₀ относятся к 4-му классу — малотоксичны и малоопасны (ГОСТ 12.1.007-76) либо при внутри брюшин ном введении крысам в дозе 10 мг/кг не вызывают их гибели. В та­ких случаях устанавливают ПДК 10 мг/м³ (4-й класс опасности) без дальнейшего исследования токсичности.

Токсико-гигиеническому исследованию в полном объеме подлежат химические соединения с перспективой широкого внедрения в практику, вещества, относящиеся к неизученным или малоизученным классам соединений, опасные в плане воз­никновения отдаленных и необратимых эффектов.

Гигиеническую регламентацию химических веществ по пол­ной программе проводят в несколько этапов.

1. Токсикологическую экспертизу проводят на стадии науч­ного исследования и при составлении лабораторного регламен­та. В программу экспертизы входят следующие пункты: установ­ление параметров острой токсичности и класса опасности веще­ства при внутрижелудочном поступлении (ОЬ₅о); оценка токсич­ности насыщающей концентрации при ингаляционном воздей­ствии (СЬ₅₀, СЬ,₀₀, СЬ₀); определение способности к кумуляции, кожно-резорбтивному и раздражающему действию на кожу и слизистые оболочки; описание клинической картины острого смертельного отравления; определение половых и видовых раз­личий.

Для веществ, имеющих канцерогенные или мутагенные ана­логи, и представителей новых классов веществ должна быть изу­чена мутагенная активность с использованием экспресс-мето­дов. У потенциальных аллергенов следует изучить сенсибилизи­рующие свойства.

2. Установление гигиенических регламентов ПДК (ОБУВ) с использованием расчетных методов осуществляют на стадиях опытного и полупромышленного производства при разработке технологического регламента и технических условий. Па данном этапе наряду с перечисленными выше параметрами токсикомет­рии должны быть получены сведения о преимущественно пора­жаемых органах и системах, классах опасности по ГОСТу 12.1.007-76.

ОБУВ устанавливают путем расчета:

• по параметрам токсикометрии веществ;

• с помощью интер- и экстраполяции в рядах соединений, близких по химической структуре, физико-химическим свойствам и характеру биологического действия.

В настоящее время официально рекомендовано к использо­ванию около 50 расчетных методов ["Методические указания по установлению ориентировочно безопасных уровней воздей­ствия (ОБУВ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны" № 4000-85]. ОБУВ, наиболее приближенные к эксперимен­тально обоснованным величинам ПДК, позволяют получить расчеты с использованием параметров токсичности. Для большей достоверности рекомендуется проводить расчеты по не­скольким уравнениям. В этом случае для вычисления среднего значения ОБУВ его величина представляется в виде среднего геометрического логарифма ОБУВ, рассчитанных по отдель­ным уравнениям. Расчет величины ОБУВ химических органи­ческих веществ с различной структурой возможен с помощью сплайн-модели множественной нелинейной зависимости вели­чин ОБУВ от совокупности показателей (параметры токсико­метрии, физико-химические свойства). Используют параметры острой токсичности ( DL₅₀ Lim_ac CL₅₀), физико-химические показатели (температуры плавления, кипения, молекулярная масса, диэлектрическая проницаемость, коэффициенты преломления и поверхностного натяжения).

Для примера ниже приведены некоторые уравнения, рекомендованные для расчета ОБУВ (мг/м³).

а. Для органических веществ, присутствующих в воздухе рабочей зоны в виде паров:

 

3. Полную токсикологическую оценку проводят на стадии проектирования производств и периода полузаводских испытаний. На данному этапе наряду с параметрами острой и подострой токсичности устанавливают порог общетоксического, а при необходимости и специфического действия, научно обосновывают коэффициент запаса. Кроме обоснования ПДК, изучают патогенез интоксикации, разрабатывают критерии ранней диагностики и лечения возможных профессиональных заболеваний. Помимо экспериментальных опытов, выполняют натурные исследования на производстве для оценки условий труда, а при возможности и состояния здоровья работающих.

4. Клинико-гигиеническую апробацию ПДК осуществляют после широкого внедрения (заводское производство) веществ (не более чем через 5 лет). Проверку ПДК веществ, дающих отдаленные эффектов (канцерогенное действие, ускоренное старение организма и др.), проверка ПДК проводят через 10-20 лет от начала контакта с ядом.

Необходимость корректировки действующей ПДК возникает _тех случаях, когда выявляют признаки отклонений в состоя­нии здоровья работающих или их потомства, несмотря на дости­жение стабильных концентраций вредного вещества, не превы­шающих ПДК, при условии исключения возможности интокси­кации через кожу. В отдельных случаях необходимость клинико-гигиенической проверки ПДК возникает в связи с получением в экспериментах новых фактов, свидетельствующих о проявлении токсического действия вещества на уровнях, близких к порого­вым или ПДК.

В процессе проведения гигиенических исследований детально изучают технологический процесс и применяемое оборудование, анализируют состояние воздуха рабочей зоны и сопутствующие' производственные факторы с учетом длительности контакта ра­бочих с вредными веществами и использования средств индиви­дуальной зашиты, проводят физиолого-гигиеническую опенку профессий работников (хронометраж рабочего дня, степень тя­жести и напряженности труда и др.).

С целью установления изменений в состоянии здоровья рабо­чих, которые можно связать с воздействием конкретного вред­ного вещества в условиях производства, проводят клинико-ста-тистические исследования: анализ случаев профессиональных отравлений (заболеваний) рабочих, подвергавшихся воздействию химического соединения; анализ результатов периодических ме­дицинских осмотров; углубленное изучение заболеваемости с временной утратой трудоспособности и смертности. В случае необходимости проводят специальные целенаправленные меди­цинские осмотры работающих в поликлинических или стацио­нарных условиях.

⇐ Предыдущая20212223242526272829Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: