 |
Положения, выносимые на защиту.
|
|
|
|
СОДЕРЖАНИЕ
стр.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ……………………………………………… 5
ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………... 6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………... 11
1.1. Историческая справка………………………………………………… 11
1.2. Биологические особенности «волосатых клеток»…………………. 14
1.3. Иммунофенотипические и цитогенетические
«волосатых клеток» ………………………......................................... 18
1.4. Клинические проявления, диагностика и
дифференциальная диагностика волосатоклеточного лейкоза……. 22
1.4.1. Клиническая картина…………………………………………. 22
1.4.2. Лабораторная диагностика…………………………………... 23
1.4.3. Дифференциальный диагноз………………………………… 27
1.4.4. Вариантная форма волосатоклеточного лейкоза………….... 30
1.4.5. Атипичные проявления волосатоклеточного лейкоза……... 32
1.5. Лечение волосатоклеточного лейкоза……………………………….. 39
1.5.1. Спленэктомия…………………………………………………. 39
1.5.2. Препараты альфа-интерферона………………………………. 43
1.5.3. Аналоги пурина……………………………………………….. 46
1.5.3.1. Пентостатин (дезоксикоформицин)………………… 47
1.5.3.2. Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин, 2-CdA)………. 48
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...……… 51
2.1. Общая часть. Основные понятия…………………………………….. 51
2.2. Протокол исследования больного волосатоклеточным лейкозом… 53
2.3. Протокол лечения больного волосатоклеточным лейкозом……….. 58
2.4. Статистический анализ……………………………………………….. 58
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ……………………...……………………….. 59
3.1. Типичная форма волосатоклеточного лейкоза……………………... 59
3.1.1. Клиническая характеристика……………………………………… 59
3.1.2. Результаты лечения………………………………………………… 63
|
|
|
3.2. Вариантная форма волосатоклеточного лейкоза…………………... 68
3.2.1. Клиническая характеристика……………………………………… 68
3.2.2. Результаты лечения………………………………………………… 72
3.3. Волосатоклеточный лейкоз у больных молодого возраста………... 76
3.3.1. Клиническая характеристика……………………………………… 76
3.3.2. Результаты лечения………………………………………………… 81
3.4. Рецидивы волосатоклеточного лейкоза
после терапии кладрибином…………………………………………. 85
3.5. Летальность…………………………………………………………… 87
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ………………………………………………... 89
4.1. Сравнение клинических характеристик отдельных форм
волосатоклеточного лейкоза………………………………………... 89
4.2. Сравнение эффективности терапии отдельных форм
волосатоклеточного лейкоза………………………………………... 113
4.2.1. Сравнение эффективности различной терапии
выделенных форм волосатоклеточного лейкоза........…………… 114
4.2.2. Эффективность и осложнения спленэктомии, терапии
α-интерфероном, кладрибином............………………………….. 120
4.3. Оптимальный протокол лечения волосатоклеточного лейкоза….. 128
4.4. Рецидивы: частота, результаты лечения,
подходы к пролонгированию ремиссии……………………………. 131
Глава 5. РЕДКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНОГО ЛЕЙКОЗА ………………………………………………………………… 134
3.5.1. Сочетание с парапротеинемией…………………………………… 134
3.5.2. Сочетание с лимфаденопатией…………………………………... 139
3.5.3. Сочетание с хроническим лимфолейкозом………………………. 141
3.5.4. Сочетание с Т-клональностью…………………………………….. 146
3.5.5. Вторые опухоли у больных волосатоклеточным лейкозом……... 150
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ………………………………………………………….. 153
ВЫВОДЫ …………………………………………………………………. 158
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………………. 159
|
|
|
ПРИЛОЖЕНИЕ ………………………………………………………….. 179
Список сокращений
«ВК» - «волосатые клетки»
ВКЛ - волосатоклеточный лейкоз
л/у - лимфатические узлы
ПР - полная ремиссия
ЧР - частичная ремиссия
ОВ - общая выживаемость
БР - безрецидивная выживаемость
TRAP - тартрат-устойчивая кислая фосфатаза
α-Иф - альфа-интерферон
ХЛЛ - хронический лимфолейкоз
БГЛ - лейкоз из больших гранулярных лейкоцитов
ВВЕДЕНИЕ
Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) - хроническое лимфопролиферативное заболевание, выделенное из хронического лимфолейкоза в 1958г [25] в связи со своеобразием морфологии, клинического течения и тактики лечения. Заболевание протекает с вовлечением костного мозга, селезенки и проявляется цитопенией, спленомегалией. Особенностью заболевания является присутствие характерных лимфоидных клеток с «ворсинчатой» морфологией и особым иммунофенотипом.
Актуальность проблемы.
Несмотря на относительную редкость (1 случай на 150 000 населения в год) [4], пациенты с ВКЛ регулярно встречаются в практике гематолога, причем в последние годы это заболевание все чаще диагностируется не только у лиц старшего возраста, но и у больных в возрасте моложе 40 лет. Довольно часто (по нашим наблюдениям примерно в 25% случаев) заболевание протекает без лейкопении – так называемая «вариантная форма ВКЛ» [198,276], что диктует необходимость проведения тщательной дифференциальной диагностики со сходными лимфопролиферативными заболеваниями. Естественное течение болезни варьирует от доброкачественного, с медленным нарастанием проявлений заболевания в течение многих лет, до быстрого прогрессирования с появлением симптомной цитопении, приводящей к гибели больных, в первую очередь от инфекционных, а также от геморрагических и анемических осложнений. Средняя продолжительность жизни больных ВКЛ без адекватного лечения составляет примерно 5 лет [27]. Подбор терапии для этого заболевания долго оставался нерешенной задачей – разные режимы моно- и полихимиотерапии, применение стероидов были неэффективны, и до 80х годов единственным методом лечения являлась спленэктомия. Прогресс в лечении ВКЛ начался в 1984г с применения α-интерферона [232], позволившего получать в 10% случаев полные, а в 70% случаев - частичные ремиссии [276,233], что существенно улучшило течение и прогноз ВКЛ. Недостатком этого метода лечения является его длительность, малое число полных ремиссий, необходимость пожизненной поддерживающей терапии у большинства больных. Кардинальное изменение результатов лечения ВКЛ связано с применением препаратов из группы лекарственных средств - аналогов пурина: 2-дезоксикоформицина (DCF, пентостатин) и 2-хлордезоксиаденозина (2-CdA, кладрибин). DCF (пентостатин) начали применять в лечении больных ВКЛ с 1984г [170,266], что привело к достижению 60% полных и 25% частичных ремиссий [171], в том числе и у больных с неэффективностью иной терапии [52]. Однако, с учетом токсичности пентостатина (нейро-, нефро-, гепатотоксичность, инфекционные осложнения), а также в связи с меньшей эффективностью по сравнению с кладрибином, с 90х годов именно кладрибин стал препаратом выбора при лечении ВКЛ [273]. Лечение кладрибином в настоящее время наиболее эффективно: частота полных ремиссий составила 85%, частичных ремиссий - 12%. Тем не менее, даже в полной клинико-гематологической ремиссии можно выявить минимальный клон опухолевых клеток в костном мозге, и у 25-40% больных при последующем наблюдении регистрируется рецидив заболевания [96,272]. В то же время кладрибин, не обладая в терапевтических дозах нейро-, нефро- и гепатотоксичностью, имеет гематологическую токсичность, проявляющуюся в основном глубокой и длительной нейтропенией, чреватую риском развития тяжелых, подчас фатальных инфекционных осложнений [57,96,249].
|
|
|
Отсутствие, в связи с относительной редкостью заболевания, длительных наблюдений за достаточно большой группой больных ВКЛ, оставляет до настоящего времени нерешенным вопрос об оптимальной тактике терапии и последовательности ее отдельных этапов для получения стойкого длительного эффекта с минимизацией побочных действий. Опыт большинства центров в стране ограничен немногочисленными случаями наблюдений без единого протокола обследования и лечения. Решение данной проблемы требует многолетнего отбора больных ВКЛ и наблюдения за ними.
|
|
|
Все это послужило причиной начать собственную работу по отбору больных ВКЛ в нашем центре с проведением полноценного диагностического исследования, оценкой эффективности лечения и наблюдением в динамике в течение длительного периода.
Цель исследования.
Охарактеризовать представительную группу больных волосатоклеточным лейкозом и разработать оптимальный протокол его лечения.
Задачи исследования.
1. Сравнить клинические и лабораторно-диагностические особенности типичной и вариантной форм волосатоклеточного лейкоза.
2. Сопоставить клинико-диагностические параметры волосатоклеточного лейкоза в зависимости от возраста дебюта заболевания.
3. Сравнить эффективность спленэктомии, α-интерферона, кладрибина и их сочетаний при разных формах волосатоклеточного лейкоза и выделить группу повышенного риска развития рецидива заболевания.
4. Оценить осложнения лечения и разработать возможную их профилактику.
5. Предложить оптимальный протокол лечения волосатоклеточного лейкоза.
Научная новизна.
Впервые в стране собран большой клинический материал редкого лимфопролиферативного заболевания – волосатоклеточного лейкоза. Дана сравнительная оценка клинических и иммунофенотипических особенностей типичной и вариантной форм заболевания в старшей и молодой возрастных группах. Оценена эффективность разных методов лечения (спленэктомия, α-интерферон, кладрибин). На основании полученных данных показано, что оптимальной тактикой лечения волосатоклеточного лейкоза является последовательное применение α-интерферона и кладрибина. Показано, что дебют заболевания в молодом возрасте является фактором риска развития рецидива, в том числе раннего, при применении стандартного протокола лечения.
Практическая ценность.
В работе на большом материале проведено сравнение клинических и лабораторно-диагностических особенностей типичной и вариантной форм волосатоклеточного лейкоза. Дан алгоритм диагностики и лечения волосатоклеточного лейкоза. Продемонстрированы преимущества тактики лечения волосатоклеточного лейкоза с последовательным применением альфа-интерферона и 2-CdA. Выявлена группа риска рецидива волосатоклеточного лейкоза.
Положения, выносимые на защиту.
1. Типичная и вариантная формы ВКЛ отличаются друг от друга по соотношению пола и возраста заболевших, степени выраженности спленомегалии, наличию лимфаденопатии, обнаружению дополнительных иммунофенотипических маркеров и частоте сопутствующей моноклональной секреции.
|
|
|
2. ВКЛ выявляется в молодом возрасте (моложе 40 лет) в четверти случаев заболевания, отличается большей частотой встречаемости вариантной формы, лимфаденопатии и выраженной спленомегалии, особенностями иммунофенотипа, а также частотой и тяжестью инфекционных осложнений течения болезни.
3. Эффективность спленэктомии, терапии α-интерфероном и кладрибином (2-CdA) при разных формах волосатоклеточного лейкоза сопоставима. Дебют ВКЛ в молодом возрасте является фактором повышенного риска рецидива заболевания.
4. Основное осложнение применения кладрибина (2-CdA) – длительная миелотоксическая супрессия. Предварительное назначение α-интерферона позволяет избежать этого осложнения.
5. Максимально безопасной и эффективной терапией всех форм ВКЛ является последовательное применение α-интерферона и кладрибина. У больных ВКЛ молодого возраста необходимо присоединение терапии поддержания ремиссии.
ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Историческая справка
Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) – лимфопролиферативное заболевание, протекающее с вовлечением костного мозга и селезенки, проявляющееся цитопенией, спленомегалией и присутствием в костном мозге и крови опухолевых лимфоидных клеток с особой морфологией и фенотипом [8,48].
ВКЛ – отдельная нозология с характерным набором клинических и лабораторных признаков и хроническим течением, в настоящее время отличается благоприятным прогнозом при адекватном лечении. Вероятно, впервые это заболевание было отмечено Ewald в 1923г как атипичная форма хронического лимфолейкоза со спленомегалией, без увеличения лимфоузлов, с наличием в крови ворсинчатых мононуклеаров [81]. В пятидесятые годы прошлого века сходные случаи заболевания описывали эпизодически под названиями «ретикулоэндотелиоз», «гистиоцитарный лейкоз» и т.п [20,137,207]. Первое полноценное описание ВКЛ как отдельной клинической нозологии сделала Bouroncle с соавторами в 1958г, собрав 26 случаев «лейкемического ретикулоэндотелиоза» и заключив, что это отдельное заболевание, требующее особой тактики лечения [25]. В этом наблюдении были отмечены спленомегалия, преобладание среди пациентов мужчин и частота инфекционных осложнений, явившихся причиной смерти в четверти приведенных случаев. Также было указано на особенности морфологии опухолевых клеток при этом заболевании, трудность получения аспирата костного мозга и эффективность спленэктомии. Термин «волосатые клетки» при этом заболевании впервые применили Schrek и Donnelly в 1966г, привлекая внимание к волоскоподобным отросткам цитоплазмы опухолевых клеток, видимым при фазово-контрастной микроскопии, и высказав гипотезу о принадлежности этих клеток к лимфоидным [250]. Развитие морфологических (включая электронную микроскопию) и иных методов исследования в 70-х гг., способствовавших уточнению схемы кроветворения, происхождения опухолевых клеток при гематологических заболеваниях и поиска их нормальных аналогов выдвинуло две версии относительно предшественника «волосатых клеток» («ВК»). Часть исследователей предполагали их лимфоцитарное происхождение, другие относили их к клеткам моноцитарно-макрофагального ряда, аргументируя это, в частности, присущей ВКЛ моноцитопенией [34,139,211,253]. Эти дебаты привлекали внимание к заболеванию, приводя к выработке более четких диагностических критериев и более частому распознаванию ВКЛ у гематологических больных. В результате многочисленных исследований к настоящему времени установлена принадлежность «ВК» к В-лимфоцитам. Так, в 1969г, в эру до появления представления о разделении лимфоцитов на Т- и В-популяции, Rubin и соавторы выявили, что «ВК» относятся к иммуноглобулин-секретирующим лимфоцитам [242]. В 70-е годы многочисленные исследователи (Cotovsky с соавт, Fu с соавт, Haak с соавт) установили В-клеточную лимфоидную природу ВК, подтвержденную выявлением моноклонального иммуноглобулина [48,93,121]. Постепенно был сформирован диагностический «портрет» ВКЛ, включающий клиническую картину заболевания, морфологию «ВК» и ряд лабораторных тестов, важнейшими из которых являются наличие тартрат-устойчивой кислой фосфатазы в цитоплазме «ВК» и характерный набор антигенов – кластеров дифференцировки (CD) на поверхности клеток.
История применявшейся при ВКЛ лечебной тактики отражает смену этапов терапии в лечении гематологических заболеваний, приведших к высокой результативности дифференцированного лечения отдельных нозологий, достигнутой в настоящее время. В 60-е и даже 70-е годы, хотя ВКЛ был уже выделен как самостоятельное заболевание, в связи с редкостью этой болезни его часто путали с апластической анемией, миелофиброзом и даже острым лейкозом. Наблюдения за все большим количеством больных привело к выводу о хроническом и в большинстве случаев относительно доброкачественном течении болезни. В клинических исследованиях, проведенных в 80-е годы, в одно из которых было включено 211 пациентов, средняя выживаемость составляла более 53 мес [90,102]. Довольно рано была обнаружена эффективность спленэктомии в большинстве случаев заболевания, отсутствие хороших результатов при применении агрессивной химиотерапии, стероидов и лучевой терапии [29,101,105,187]. Причина эффективности спленэктомии при ВКЛ до сих пор окончательно не ясна, видимо, имеет значение как удаление массы опухоли, так и ликвидация явлений гиперспленизма [3,105,299]. К сожалению, стойкий эффект после спленэктомии сохраняется у небольшой части больных, у большинства в те или иные сроки болезнь прогрессирует. Спленэктомия оставалась единственным адекватным методом лечения этого заболевания до 1984г, когда Quessada с коллегами впервые с успехом применили при ВКЛ альфа-интерферон (α-ИФ) [232]. Это было началом успешного применения биологических агентов, в частности рекомбинантных белков, в лечении разнообразных опухолевых и неопухолевых заболеваний. В настоящее время α-ИФ с успехом применяют в лечении хронического миелолейкоза, лимфом, миеломы, меланомы, гепатитов и т.д. До настоящего времени точный механизм его действия неясен, тем не менее, лечение рекомбинантным α-ИФ приводило к достижению полной или частичной ремиссии при ВКЛ более, чем в 70% случаев, при эмпирически определенной длительности лечения 12 мес [138,236,275,297]. Вторым рекомбинантным белком, впервые испытанным в лечении при ВКЛ, стал гранулоцитарный колониестимулирующий ростовой фактор, примененный для уменьшения свойственной этому заболеванию нейтропении, часто сопровождающейся развитием фатальной инфекции [99]. Наибольший успех в лечении ВКЛ связан с применением с конца 80-х - начала 90-х гг. новой группы лекарственных средств – аналогов пуринов, а именно пентостатина (дезоксикоформицина, DCF) и кладрибина (2-хлордезоксиаденозина, 2-CdA) [221,266]. Эти препараты высоко эффективны в лечении ВКЛ, с большой (более 70 %) частотой достижения полных стойких ремиссий, не требующих поддерживающей терапии, что является большой редкостью при хронических лейкозах, при малой токсичности и короткой продолжительности лечения. Кладрибин чаще используется в лечении ВКЛ в связи с преимуществом короткого курса лечения и сравнительно низкой токсичностью [221]. Первоначально высокая частота достижения полных ремиссий, вызванных единственным курсом применения препарата, дала надежду на полное излечение ВКЛ. Однако в дальнейшем было показано, что у трети больных развивается рецидив заболевания, и что у всех пациентов даже в полной ремиссии с помощью иммунологических или молекулярно-генетических методов присутствуют признаки минимальной остаточной болезни [56,79,88,123]. Таким образом, к настоящему времени стало ясно, что существующие сейчас методы лечения ВКЛ не ведут к его излечению и уничтожению опухолевого клона, но вызывают длительные стойкие ремиссии.
Тем не менее, ввиду относительной редкости ВКЛ, остаются неизученными отдельные аспекты его лечения, в частности, место отдельных видов лечения (спленэктомия, α-ИФ, кладрибин) и оптимальная последовательность их применения, способы минимизации осложнений терапии. Небольшая частота встречаемости в практике гематолога делает познавательным анализ различных этапов терапии ВКЛ на большом клиническом материале.
|
|
|
