Патогенез хронических заболеваний вен

Единой трактовки патологических изменений в венах нижних конечностей нет. Это касается как макрогемодинамики, так и микроциркуляции, а тем более вариантов и последовательности гистохимических изменений.

Генетический базис для варикозной трансформации остается до конца неясным на сегодняшний день. Очевидно, что важную роль играют определенные генные мутации, которые выступают в качестве не устранимого фактора риска ХЗВ. Многочисленные события, происходящие в процессе формирования и манифестации ХЗВ можно разделить на две большие группы: хроническое воспаление и изменение венозного оттока.

При гистологических и ультраструктурных исследованиях у больных с ХЗВ обнаруживают гипертрофию стенки варикозных вен с увеличением количества коллагена, а также одновременным нарушением архитектоники гладкомышечных клеток и эластиновых волокон. В культуре гладкомышечных клеток, полученных из стенки варикозной вены, отмечается нарушение синтеза коллагена с увеличением волокон I типа и уменьшением волокон III типа. Коллаген I типа обуславливает повышенную ригидность соединительной ткани с явлением остаточной деформации. Коллаген III типа, напротив, повышает ее эластичность с сохранением исходной формы. В стенке здоровой вены превалирует коллаген III типа. При варикозной болезни наблюдается увеличение коллагена I типа. Синтез коллагена III типа в культуре гладкомышечных клеток и фибробластов при варикозной болезни снижен, что подтверждает факт наличия системности данного нарушения. Со временем разнонаправленные процессы синтеза и деградации приводят к появлению гипертрофированных и атрофированных сегментов вены.

Отмечающаяся при ХЗВ дисрегуляция синтеза коллагена снижает эластичность стенки вены и создает условия для ее пространственной деформации (варикозная трансформация). В стенке варикозных вен при этом отмечается чередование сегментов сосуда с гипертрофированной стенкой и атрофированных участков, включающих небольшое число гладкомышечных волокон и незначительное количество межклеточного вещества. Деградация протеинов, формирующих внеклеточный матрикс, происходит в результате воздействия протеолитических ферментов, синтезируемых эндотелиоцитами и макрофагами, в первую очередь - матриксных металлопротеиназ (MMPs). При этом обнаруживается увеличение уровня цитокинов, в частности трансформирующего фактора роста фибробластов. Взаимодействия протеолитических энзимов, их ингибиторов и цитокинов позволяют понять механизм изменений в стенке варикозных вен, где обнаруживают большое количество мастоцитов, ферменты которых активируют MMPs, разрушающие внеклеточный матрикс.

В настоящее время точно не известны все механизмы вызывающие воспаление в венозной стенке и клапанах. Важную роль в этом процессе играют гемодинамические характеристики кровотока. Одной из них служит изменение “силы сдвига”. Длительный застой, венозной крови приводит к растяжению стенки сосуда и деформации створок клапанов. Возникающий ретроградный кровоток снижает тангенциальное напряжение венозной стенки. Даже в отсутствии рефлюкса венозный стаз вызывает формирование на поверхности эндотелия зон с низкой или нулевой силой сдвига, что в свою очередь приводит к структурным изменениям венозной стенки. Все эти события инициируют воспалительные реакции с участием лейкоцитов и эндотелиоцитов, с последующими патологическими изменениями в венозной стенке и клапанах.

Воспаление не является ключевым фактором развития ХВН и варикозной болезни, но, тем не менее, может нарушать нормальную функцию клапанов вен. Этот факт подтверждает инфильтрация недостаточных клапанов большой подкожной вены моноцитами уже на ранних стадиях варикозной болезни. Наряду с этим, в анализах крови из вен верхних конечностей обнаруживают свободные радикалы и активированные лейкоциты, количество которых прямо сопряжено со стадией болезни.

Важное значение в развитии трофических нарушений при ХЗВ придается механизму так называемой “лейкоцитарной агрессии”. Под воздействием венозного стаза происходит активация лейкоцитов в посткапиллярных венулах, их фиксация к эндотелиоцитам и выход в паравазальное пространство. Это подтверждается иммунохимическими и ультраструктурными исследованиями, а также увеличением уровня активатора плазминогена в плазме. Следующим этапом является развитие фибросклероза под контролем трансформирующего фактора роста-b₁ - хорошо известного стимулятора фиброза. Активированные лейкоциты, выходя в окружающие ткани, стимулируют синтез фибробластами компонентов соединительной ткани. Их количество (относительно эритроцитов) в венозном русле пораженной конечности значительно выше, чем в контралатеральной.

Синтез матричных металопротеаз (MMP) и их тканевых ингибиторов (TIMP) происходит у всех пациентов в зоне нарушенной трофики. Их соотношение и роль в патологическом процессе до конца не ясны. Непосредственно вокруг трофической язвы синтезируется ММР-9, а в самих, обычно не заживающих венозных трофических язвах обнаружены ММР-1 и ММР-8. При этом отмечено уменьшение количества ингибитора TIMP-1.

Трофические нарушения кожи у больных ХВН связаны с воспалительной реакцией. Экстравазация макромолекул (фибриногена и a2-макроглобулина) и эритроцитов в интерстициальные ткани приводит к их разрушению. Продукты разрушения обладают мощным хемотаксическим эффектом, что формирует первоначальный сигнал хронического воспаления. При липодерматосклерозе и венозных язвах отмечено увеличение синтеза и наибольшей активности металлопротеиназ (в особенности ММР-2). Высокий уровень ММР обнаружен и в экссудате из активных язв. Концентрация TIMP-2 при липодерматосклерозе и венозных язвах, напротив, ниже. Неконтролируемая активность ММР при ХЗВ приводит к разрушению внеклеточного матрикса и образованию венозных язв, а также препятствует их заживлению.

ХВН протекает с каскадом воспалительных реакций в мягких тканях нижних конечностей. На первом этапе развивается липодерматосклероз, при котором на фоне сохраненной архитектоники мягких тканей микроскопически определяется увеличение площади капиллярного русла не за счет возрастания их абсолютного числа, а в результате их удлинения и извитости. Микроскопически это инфильтрация сосочкового слоя кожи моноцитами, макрофагами, соединительнотканными протеинами и фибрином, который концентрируется вокруг капилляров в виде “манжетки”. В небольших количествах обнаруживают Т-лимфоциты и молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1). В этой стадии начинает вырабатываться сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), который приводит к увеличению проницаемости капилляров и неоваскуляризации. Средний уровень VEGF у пациентов с ХВН 3-4 классов достоверно выше, чем в контрольной группе у здоровых людей.

ХЗВ вызывают персистирующий венозный стаз в результате недостаточного опорожнения вен нижних конечностей. При выраженной картине венозного застоя присоединяются и клинические проявления нарушения лимфатического оттока, что позволяет говорить и лимфовенозной недостаточности.

Патогенез варикозной трансформации вен является комплексным и мультифакториальным процессом. Хотя общие проявления ХЗВ в первую очередь связаны с клинической манифестацией и лабораторным подтверждением дисфункции венозных клапанов с развитием патологических рефлюксов, в настоящее время наибольшее количество сторонников имеет теория вторичности клапанной несостоятельности по отношению к имеющемуся при ХЗВ повреждению венозной стенки.