 |
Биосинтез холестерина: реакции до мевалоновой кислоты далее, схематично.
|
|
|
|
В синтезе холестерина можно выделить три основные стадии: I – превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту, II – образование сквалена из мевалоновой кислоты, III – циклизация сквалена вхолестерин.
I этап синтеза ХС - образование мевалоната (мевалоновой кислоты).
1. Две молекулы ацетил-КоА конденсируются тиолазой с образованием ацетоацетил-КоА;
2. Гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоединяет третий ацетильный остаток к ацетоацетил-КоА с образованием ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Эта последовательность реакций сходна с начальными стадиями синтеза КТ. Однако синтез КТ происходит в митохондриях печени, а реакции синтеза ХС — в цитозоле клеток.
3. ГМГ-КоА-редуктаза восстанавливает ГМГ-КоА до мевалоната с использованием 2 молекул НАДФH2. Фермент ГМГ-КоА-редуктаза — гликопротеин, пронизывающий мембрану ЭПР, активный центр которого выступает в цитозоль.
II этап синтеза ХС - образование сквалена
1. Мевалонат превращается в изопреноидную структуру — изопентенилпирофосфат (5 атомов С);
2. 2 изопентенилпирофосфата конденсируются в геранилпирофосфат (10 атомов С);
3. Присоединение изопентенилпирофосфата к геранилпирофосфату дает фарнезилпирофосфат (15 атомов С).
4. 2 фарнезилпирофосфата конденсируются в сквален (15 атомов С).
III этап синтеза ХС - образование ХС
Рассмотрим стадию превращения активного ацетата в мевалоновую кислоту. Начальным этапом синтеза мевалоновой кислоты из ацетил-КоА является образование ацетоацетил-КоА посредством обратимой тиолазной реакции:
Затем при последующей конденсации ацетоацетил-КоА с 3-й молекулой ацетил-КоА при участии гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоА-синтаза) образуется β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА:
|
|
|
Далее β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА под действием регуляторно-го фермента НАДФ-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) в результате восстановления одной из карбоксильных групп и отщепления HS-KoA превращается в мевалоновую кислоту:
Далее общая картинка,откуда можно просто схематично запомнить))
Описанный путь биосинтеза локализован в гладком ЭР. Синтез идет за счет энергии, освобождающейся при расщеплении производных коферментаА и энергетически богатых фосфатов. Восстановителем при образовании мевалоната и сквалена, а также на последних стадиях биосинтеза холестерина является НАДФН + Η+. Для этого пути характерно то, что промежуточные метаболиты можно подразделить на три группы: производные кофермента А, дифосфаты и высоко липофильные соединения (от сквалена до холестерина), связанные с переносчиками стеринов.
43.Особенности регуляции в кишечной стенке и других тканях биосинтеза ХС; роль гормонов: инсулина, Т3,Т4, витамина РР.
Регуляция синтеза ХС
Ключевой фермент синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктаза регулируется несколькими способами:
В печени синтез редуктазы подвержен суточным колебаниям: максимум на полночь и минимум на утренние часы.
· ХС, желчные кислоты (в печени) репрессируют ген ГМГ-КоА-редуктазы. В норме поступление ХС с пищей снижает синтез собственного ХС в печени, однако с возрастом эффективность этой регуляции у многих людей снижается и уровень ХС повышается.
· Инсулин через дефосфорилирование осуществляет активацию ГМГ-КоА-редуктазы.
· Глюкагон через фосфорилирование осуществляет ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы.
Повышение концентрации исходного субстрата ацетил-КоА стимулирует синтез ХС.
Таким образом, синтез ХС активируется при питании углеводами и ингибируется при голодании.
|
|
|
Основная роль витамина РР в организме – участие в окислительно-восстановительных процессах. Витамин РР способствует нормальному росту тканей, оказывает благотворное влияние на жировой обмен, участвует в преобразовании сахара и жиров в энергию, снижает в крови уровень «плохого» холестерина.
Активность ГМГ-редуктазы возрастает при введении инсулина и тиреоидных гормонов(Т3 и Т4), это приводит к усилению синтеза ХС.
При голодании, тиреоидэктомии, введении глюкагона и глюкокортикоидов – угнетение синтеза ХС.
|
|
|
