Иммунная система

Материальным субстратом иммунной системы является инкапсулированная (лимфоуз­лы) и диффузно рассеянная лимфоидная ткань. Ввиду этого иммунную систему нередко отождествляют с лимфоидной системой. В иммунной системе выделяют центральные (пер­вичные) и периферические (вто­ричные) органы иммунитета. Центральными называют те ор­ганы, в которых происходит формирование и созревание В- и Т-клеток, способных распозна­вать антиген, а периферически­ми - органы, где эти клетки за­тем функционируют.

Центральными органами им­мунитета являются тимус и фабрициева бурса (сумка) у птиц, а у млекопитающих -

костный мозг; периферическими - лимфатические узлы, селезенка, а также скопление лимфоидной ткани слизис­тых оболочек (рис. 60).

Функционирующей основой иммунной системы явля­ются Т-, В-клетки, макрофаги, дендритные и другие вспо­могательные антигенпрезентирующие клетки (АПК).

Структура, формирование и происхождение клеток иммунной системы

Т- и В-клетки. Являются эффекторными клетками иммунной системы. По форме, структуре и размерам покоящиеся Т- и В-клетки в отсутствие контакта с чужеродны­ми веществами напоминают собой обычные лимфоциты крови диаметром 7-9 мкм с круглым или бобовидным яд­ром и узким ободком цитоплазмы, бедной цитоплазматическими гранулами (см. рис. 55). Их характерной особен­ностью является наличие на внешней мембране уникального рецептора для распознавания одного антигена, кото­рые у Т-клеток сокращенно обозначают TCR (Т cell recep­tor), а у В-клеток - BCR (В cell receptor).

TCR зрелой Т-клетки является белковым гетеродимером, главная часть которого у одного типа рецептора представлена полипептидными цепями α и β, а у другого -γ и δ - с молекулярными массами соответственно 27 и 32, 35 и 45 кД. В их составе имеется по два домена (глобул): прилежащие к поверхности мембраны, константные, и выступающие кнаружи от нее - вариабельные. Констант­ными доменами рецептор нековалентно связан с CD3, в состав которого входит пять полипептидных цепей у, 6, е, £, л, являющихся трансмембранными белками, передаю­щими внутрь клетки сигналы о связывании антигена.

Кроме комплексов TCR-CD3, число которых на мембра­не зрелых клеток может составлять 30-40 тыс. молекул, находятся молекулы-корецепторы CD4 и CD8, играющие вспомогательную роль при распознавании антигенных пептидов. По их наличию выделяют две основные популя­ции Т-лимфоцитов — СБ4⁺-клетки, или Т-хелперы (помощ­ники), распознающие комплексы антигенных пептидов на молекулах МНС класса II макрофагов, дендритных клеток и В-лимфоцитах, и СБ8⁺-клетки, или Т-киллеры (убий­цы), часто называемые цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ), которые распознают пептиды на молекулах МНС класса I всех ядерных клеток. Большое участие в процессе распознавания антигена Т-клетками имеют еще две допол­нительные молекулы-корецепторы, в частности однотип­ная CD28 и различные изоформы (варианты) CD45. Самая крупная изоформа CD45RA с молекулярной массой 220 кД, свойственная ранее не контактировавшим с антигеном «наивным» Т-лимфоцитам, при антигенной дифференциа­ции последовательно преобразуется в другие изоформы вплоть до формирования CD45RO, специфичной клеткам памяти (см. «Иммунный ответ»). Что касается CD28, то она присутствует на всех СБ4⁺-клетках и на 60-70 % СБ8⁺-лимфоцитах, но связывается с рецепторным комп­лексом только в процессе распознавания ими антигена.

BCR имеет иммуноглобулиновую природу и в зрелой покоящейся В-клетке представлен мономерным IgM (сы­вороточный IgM пентамер) в комплексе с IgD и дополни­тельными молекулами Iga и Ig(3, участвующими в переда­че сигнала о связывании антигена в клетку.

Помимо иммуноглобулиновых рецепторов для распо­знавания антигена, число которых может составлять около 150 000 молекул, зрелые В-лимфоциты располагают мембранными молекулами CD80, CD86 и CD40, эффек­тивно контактирующими с Т-хелперами, а также рецепто­рами для Fc фрагмента IgG, СЗЬ фракции комплемента, интерлейкинов 1 и 4, интерферона γ. К тому же на их мембранах экспрессированы антигены МНС классов I и II, позволяющие В-лимфоцитам выполнять функцию анти-генпрезентирующих клеток.

Т- и В-клетки происходят от кроветворной стволовой клетки. Начальные этапы своего развития в эмбриональ­ном периоде, основой которого является формирование рецепторного аппарата, Т-клетки проходят в желточном мешке и печени, а В-клетки у птиц - в костном мозге. По­являющиеся предшественники Т-клеток, приобретающие маркерные молекулы CD7 или CD4, мигрируют в тимус, а преВ-клетки, на которых экспрессируются CD19 молеку­лы, - в фабрициеву сумку, где те и другие дифференциру­ются в зрелые Т- и В-лимфоциты с полноценными TCR и BCR. У млекопитающих созревание рецепторного аппара­та В-лимфоцитов в эмбриональном периоде протекает в пе­чени, а в постнатальном (послеродовом) — в костном мозге.

Созревшие клетки расселяются затем в лимфатические узлы и селезенку, занимая в них относительно обособлен­ные места: В-клетки - кортикальные зоны лимфоузлов, а Т-клетки - паракортикальные или соответствующие зоны лимфоидных фолликулов селезенки. Правда, Т-клетки постоянно рециркулируют, т. е. покидают иммунные ор­ганы, проникают в кровоток, а из него - вновь в лимфоид-ные органы.

Популяция Т-лимфоцитов весьма многочисленна. Больше всего их в тимусе и грудном лимфатическом про­токе, где они составляют соответственно 95-100 и 80-90 %, в крови и лимфатических узлах - 55-85 %, в селе­зенке и лимфоидной ткани слизистых оболочек - 25-40 %. Практически отсутствуют Т-клетки в костном мозге. Большая часть Т-лимфоцитов - долгоживущие клетки, нередко функционирующие на протяжении всей жизни организма. Высокочувствительны к радиации. По отно­шению к циклофосфамиду Т-киллеры более устойчивы, чем Т-хелперы.

Пул В-лимфоцитов в организме животных тоже значи­телен: 40-60 % от общей массы клеток находится в груп­повых лимфатических фолликулах, костном мозге, кро­ви, селезенке и 25 % - в лимфатических узлах и грудном лимфатическом протоке. Практически нет В-лимфоцитов только в тимусе. Продолжительность жизни зрелых В-лимфоцитов, не подвергающихся воздействию антигенов, составляет несколько месяцев.

Субпопуляции Т- и В-клеток. Популяции Т- и В-клеток неоднородны не только по структуре рецепторного аппа­рата, но также и по эффектам действия и участию в им­мунном ответе. Так, СБ4⁺-Т-хелперы, или ТхО-клетки, под воздействием антигенов могут дифференцироваться на две субпопуляции - в направлении воспалительных хелперов Txl, выполняющих посредническую функцию в формировании Т-киллеров и участвующих в цитотоксических клеточных реакциях, или в направлении иммун­ных хелперов Тх2 гуморального ответа, индуцирующих трансформацию В-лимфоцитов в плазмоциты. Пути дихо­томии (dicha - на две части, tome - сечение) ТхО определя­ются, прежде всего, природой антигена-индуктора, его до­зой, антигенпрезентирующими клетками и микроокру­жением. Так, микобактерии, вирус гриппа, стрептокиназа, интерлейкин 12 (ИЛ-12) направляют дифференциа­цию ТхО-клеток в сторону Txl, а ИЛ-4 и аллергены - в направлении Тх2; действие высоких и низких доз антиге­на приводит к возникновению Txl, а средних - к Тх2; при контакте ТхО с В-лимфоцитами развиваются Txl, а при контакте с дендритными клетками и макрофагами - Тх2; развитию Txl благоприятствует микроокружение лимфоузлов, а Тх2 - микроокружение слизистых оболочек.

В популяции СБ8⁺-Т-лимфоцитов различают прецитотоксическую и цитотоксическую субпопуляции. Относи­тельно индукции формирования ЦТЛ существует три предположения: 1) СВ8⁺-клетки активируются антиген­презентирующими дендритными клетками, вырабатыва­ющими необходимый им для размножения интерлейкин 2 при условии экспрессии большого числа костимулирующих молекул CD80 и CD86; 2) тот же механизм активации СВ8⁺-клеток может достигаться с помощью воздействия на дендритные клетки интерферона γ, продуцируемого Txl-субпопуляцией; 3) допускается, что умеренно стиму­лируемые СБ8⁺-клетки на АПК активируются, синтези­руя собственный ИЛ-2.

В популяции В-лимфоцитов различают две субпопуля­ции: самоподдерживающуюся в брюшной полости, саль­никовую В1, содержащую молекулу CD5, и костномозго­вую, обычную В2, не имеющую СБ5-антигена. Основное отличие СБ5-клеток состоит в том, что они в постнаталь-ном периоде остаются потенциально агрессивными в отно­шении собственных клеток и тканей и могут вырабаты­вать полиспецифические IgM-аутоантитела, которые участвуют в развитиии аутоиммунных патологических процессов. Не имеющая СТ)5-молекул субпопуляция В2-лимфоцитов, превратившись в антителообразующие плаз­моциты, продуцирует не поли-, а видоспецифические IgM, и не к собственным, а к чужеродным антигенам. При этом тимуснезависимые антигены индуцируют трансфор­мацию В2-лимфоцитов в плазмоциты без дополнительных стимуляторов, а тимусзависимые - с помощью Т-хелперов, макрофагов, стромальных отростчатых клеток и вы­деляемых ими цитокинов (см. «Иммунный ответ»).

Т-супрессоры. Популяция супрессоров (supressum - по­давлять) в отличие от эффекторных Т- и В-клеток функци­онирует как регулятор нормального иммунного ответа, в частности, под ее контролем находится Т-клеточный и тимусзависимый гуморальный ответы, а также поддержа­ние иммунной толерантности к аутоантигенам, к кото­рым, правда, могут иметь отношение и так называемые вето-клетки, являющиеся, по-видимому, аутоспецифическими лимфоцитами.

Основной клеткой-мишенью Т-супрессоров считаются Т-хелперы. Т-супрессоры также оказывают влияние на В-лимфоциты, особенно отчетливо - в процессе регуляции образования IgE. Описано несколько структурных цепей рецепторов Т-супрессоров и гуморальных факторов (в том числе цитокинов), реализующих их действие, но полу­чить клоны негибридомных Т-супрессоров и клонировать их гены гуморальных факторов и МНС не удается. Вслед­ствие этого некоторые исследователи считают, что супрес-сорами является киллерная субпопуляция лимфоцитов, поскольку СВ8+-клетки в ряде экспериментов способны регулировать иммунные ответы. Однако каким образом они распознают антигены, связанные с молекулами МНС класса II, как реализуется супрессорное действие CD8⁺-клеток в отношении Т-хелперов и В-лимфоцитов и почему они проявляют свое действие только на поздних стадиях развития иммунного ответа — остается не раскрытым. С позиции взаимных ингибирований функций супрессор-ными можно назвать субпопуляцию СБ4⁺-клеток, ее подклассы Txl и Тх2 и даже - активированные макрофа­ги. Из этого вытекает, что скептицизм относительно суще­ствования Т-супрессоров не развеял реальности механиз­мов активной иммуносупрессии, опосредованной разно­видностью Т-лимфоцитов, которые в 70-х гг. XX в. назва­ли Т-супрессорами. Как и эффекторные Т-лимфоциты, они очень чувствительны к ионизирующей радиации, но отличаются от них коротким периодом жизни.

Макрофаги. Макрофаги - основной тип клеток моноцитарной системы лимфоцитов. Они представляют собой гетерогенные по функциональной активности клетки диа­метром 15-25 мкм с хорошо развитой цитоплазмой (см. рис. 55, а). На их поверхности имеются специфические ре­цепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов G, М, А и Е, нескольким субфракциям комплемента, гормонам, нейромедиаторам, гистамину, бактериальным липополисахаридам. Активное взаимодействие макрофагов с окружаю­щими их клетками и межклеточным матриксом опреде­ляется наличием на их поверхности ряда адгезивных мо­лекул и рецепторов к цитокинам, в частности хемотаксическим. Макрофаги не имеют собственных рецепторов для распознавания антигенов, но могут осуществлять эту функцию через фиксацию на их поверхности иммуногло­булинов. На всех макрофагах содержатся антигены МНС класса I, а на активированных - МНС класса II, имеющие непосредственное отношение к представлению антиген­ных пептидов Т-хелперам. Секретируют различные фрак­ции комплемента и цитокины, стимулирующие пролифе­рацию и дифференциацию стволовых лимфоцитов в гра­нул оциты. Они обладают высокой микробоцидной актив­ностью. Так, в развитом лизосомальном аппарате макрофагов содержатся лактоферрин и лизоцим, протеиназы, ка-тепсин G, дифензины и другие вещества, повреждающие стенки бактерий и нарушающие их метаболические про­цессы. Такое же действие на фагоцитированные бактерии оказывают последовательно образующиеся в макрофагах анион супероксид (0~₂ ), пероксид водорода (Н₂0₂) и ионы НС10~, в катализе которых участвуют соответственно НАДФ'ОКСИдаза с цитохромом Ъ, дисмутаза и миелоперок-сидаза. При определенных условиях макрофаги проявляют также цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Общая численность моноцитов и макрофагов в организме человека - около 2-Ю¹¹. Продолжительность их жизни - от 20 сут до 7 мес. В большинстве случаев срок обновления по­пуляций тканевых макрофагов равен 20-40 дням.

Дендритные клетки. Термином дендритные (dendron - дерево) называют отростчатые клетки эпидермиса и стро-мы органов, в том числе лимфоидных, несущих молекулы МНС класса П.

Точнее говоря, существует шесть разновидностей кле­ток с дендритной морфологией: белые отростчатые эпидермоциты (клетки Лангерганса); близкие им по свой­ствам дендритные клетки слизистых оболочек бронхолегочного и пищеварительного трактов-; вуалевые клетки лимфы с вуалями-отростками; дендритные клетки заро­дышевых центров лимфоузлов; интердигитальные (меж­пальцевые) клетки тимуса; и, главное, интердигитальные клетки лимфатических узлов. Большая часть их происхо­дит из клеток Лангерганса, которые хорошо связывают и обрабатывают антиген, но практически не осуществляют его презентацию. Полагают, что это связано с отсутствием на их поверхности костимулирующих молекул CD80 и CD86. Эти молекулы приобретаются интердигитальными клетками в результате трансформации клеток Лангерган­са в лимфатических узлах, куда они мигрируют в процес­се развития воспаления и иммунных реакций. В отличие от своих предшественников интердигитальные клетки утрачивают способность связывать и обрабатывать антиген, но эффективно представляют процессированный антиген­ный пептид Т-хелперам, вызывая их активацию, деление и секрецию цитокинов. На поверхности этих клеток много продуктов МНС класса II, но нет рецепторов к Fc-фрагмен­ту иммуноглобулинов и субфракциям комплемента. Как и макрофаги, интердигитальные клетки обладают адгезив-ностью, способны к пиноцитозу, но не фагоцитируют. Дендритные клетки имеют костномозговое происхожде­ние и могут возникать как из моноцитарных предшествен­ников, так и из зрелых моноцитов. Точно не установлена лишь природа дендритных клеток зародышевых центров лимфоузлов, которые могут являться «хранилищем» ан­тигена и обеспечивать длительное поддержание иммуноло­гической памяти. Но если они, как полагают, действитель­но являются потомками фибробластов, то займут особое место среди остальных типов дендритных клеток.

Таким образом, основными клеточными элементами, обеспечивающими приобретенный иммунитет, являются В-лимфоциты, Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные антигенпрезентирующие клетки. При этом иммуноциты созревают в центральных органах иммунитета, а функци­онируют вместе с А-клетками как единое целое в лимфа­тических узлах, селезенке и других вторичных органах иммунитета.

Строение и биологическая роль органов иммунитета

Тимус. Тимус - парный дольчатый орган, находится в верхнем отделе переднего средостения, по конфигурации напоминает пирамиду, обращенную вершиной кверху. Орган покрыт соединительно-тканной капсулой, от кото­рой отходят перегородки, разделяющие его паренхиму на дольки. Основу долек составляет эпителиальный ретикулум, представленный рыхлой сетью звездчатых клеток, петли которой инфильтрированы лимфоцитами, макро­фагами и небольшим количеством эозинофилов, нейтрофилов и тучных клеток. В каждой дольке различается корковое и мозговое вещество. В наружном кортикальном слое содержатся интенсивно красящиеся и размножаю­щиеся лимфобласты, от которых происходят все тимоциты. Они тесно связаны с гигантскими эпителиальными клетками-няньками, и на первый взгляд кажется, как будто находятся даже в их цитоплазме. Ближе к мозгово­му слою во внутреннем корковом веществе преобладают малые непролиферирующие лимфоциты. В мозговом ве­ществе лимфоцитов гораздо меньше, чем звездчатых эпи­телиальных клеток. Часть последних уплощается и обра­зует концентрические скопления, или тельца Гассаля, в центре которых находится клетка, продуцирующая секретоподобное вещество. Звездчатые и эпителиальные клетки, тельца Гассаля, как сейчас полагают, выделяют тимулин, тимозин, тимостимулин, тимопоэтин и другие гормоны, обусловливающие дифференциацию претимических лимфоцитов в зрелые тимоциты со специфическим рецепторным аппаратом распознания антигенов.

Тимус закладывается на шестой неделе эмбрионально­го развития и к моменту рождения ребенка полностью соз­ревает, что уже само по себе может говорить о каком-то особом его назначении. Исследования в этом направлении показали, что тимэктомия (удаление тимуса) у мышей, крыс, хомяков в первые сутки после рождения приводит к снижению общего количества лимфоцитов и атрофии паракортикальной зоны всех лимфоузлов, потере способнос­ти отторгать чужеродные ткани или реагировать на аллер­гены по механизму гиперчувствительности замедленного типа. Процесс антителообразования у тимэктомирован-ных животных практически не нарушается. Поэтому по­нятно, что в тимусе формируются лимфоциты паракортикальной зоны лимфоузлов, которые элиминируют чуже­родную метку.

Фабрициева бурса и костный мозг. Сумка Фабриция, или фабрициева бурса, где созревают преВ-клетки у птиц, является эктодермальным выростом клоаки. Как и тимус, является лимфоэпителиальным органом, состоя­щим из долек, в которых различают те же корковую и моз­говую зоны, а в них, среди эпителиальных клеток и рети-кулоцитов, - тяжи больших и малых лимфоцитов. Раннее удаление фабрициевой сумки in ovo или в первые два-три дня жизни приводит к полной утрате синтеза антител без нарушения способности организма реагировать на анти­ген клеточными иммунными реакциями. Это прямо ука­зывает на то, что из ее лимфоидных клеток формируются плазмоциты.

Созревание В-клеток у млекопитающих происходит в губчатом веществе костного мозга. Костный мозг пред­ставлен ретикулярной стромой (соединительно-тканной подложкой), сетью сосудов и нервных волокон, стволовы­ми клетками, внешне схожими с малыми лимфоцитами крови, клетками кроветворной и жировой ткани.

Лимфатические узлы. Лимфоузлы состоят из лимфо­идных клеточных элементов, расположенных в сети рети­кулярных клеток. Каждый из них снаружи покрыт соеди­нительно-тканной капсулой, от которой отходят трабеку­лы, разделяющие их на доли. В лимфоузлах различают кор­тикальную зону, прилегающую к капсуле, и паракортикальную, отделяющую корковое вещество от мозгового. На гистологических срезах в кортикальной зоне интактного лимфоузла находят сферической формы, хорошо красящи­еся плотные скопления лимфоидных элементов - первич­ные фолликулы, а при воздействии антигенов - вторичные с бледно окрашенным зародышевым центром. В нем обна­руживаются интенсивно пролиферирующие В-лимфоциты и плазмобласты, из которых формируются плазмоциты. В зоне очень мало Т-лимфоцитов, и поэтому она называется тимуснезависимой. Наоборот, в паракортикальной тимус-зависимой зоне активно пролиферируют и дифференциру­ются Т-лимфоциты, а зародышевые центры отсутствуют.

Кровеносные сосуды питают лимфоузлы через ворота, расположенные в вогнутой части лимфоузлов. Лимфа по­ступает в них через выпуклую часть, а выходит - через во­рота. Содержащиеся в крови и лимфе чужеродные части­цы адсорбируются в лимфоузлах ретикулярными клетка­ми и макрофагами. После распознавания антигена проис­ходит пролиферация лимфоцитов и выселение плазмоцитов в мозговое вещество из зародышевых центров. Титр ан­тител в оттекающей от стимулированного лимфоузла лим­фе коррелирует со степенью митотической активности лимфоцитов в зародышевых центрах. Таким образом, лим­фоузлы являются не просто механическими барьерами, за­держивающими микробы, а, прежде всего, - центрами, где происходит рекогносцировка антигенов и их элиминация.

Селезенка. Как и лимфоузлы, селезенка является пе­риферическим органом иммунитета. Снаружи покрыта соединительно-тканной капсулой, от которой, так же как и в лимфоузлах, отходят многочисленные трабекулы, со­ставляющие каркас органа. Ее паренхима состоит из крас­ной и белой пульпы. Красную пульпу образуют капилляр­ные петли, между которыми располагаются эритроциты и сравнительно небольшое количество лимфоидных элемен­тов. Белая пульпа в виде сероватых участков в красной пульпе содержит большие массы лимфоцитов и макрофа­гов, в том числе - мальпигиевые тельца и зародышевые фолликулы, эквивалентные вторичным фолликулам лим­фоузлов. Так же, как в лимфатических узлах, в селезенке образуются плазмоциты и антитела.

Лимфоидная ткань слизистых оболочек. Диффузно рассеянная ткань слизистых оболочек кишечника, дыха­тельных путей и мочеполового тракта состоит из скопле­ния лимфоцитов и макрофагов. Содержит большое коли­чество плазматических клеток. При антигенном стимуле в лимфоидной ткани возникают зародышевые центры, ак­тивируются Т- и В-лимфоциты, происходит макрофагальная реакция, продуцируются секреторные иммуноглобу­лины, которые, покрывая слизистые оболочки, обеспечи­вают местный иммунитет.

        

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: