Трансплантационный иммунитет

Трансплантационный иммунитет - это вид наслед­ственного (естественного) иммунитета, проявляющийся иммунологической реакцией отторжения чужеродных по антигенной структуре органов и тканей или лимфоидных клеток, называемых трансплантатами (transplantatio -пересаживание).

Виды трансплантатов. Органы и ткани разных видов животных (ксенотрансплантаты) несовместимы и после пересадки человеку отторгаются в кратчайшие сроки. Гистосовместимыми оказываются лишь трансплантаты собственных тканей, например кожные лоскуты, переса­женные с одного участка тела человека на другой (ауто-трансплантаты), а также органы и ткани одинаковых по ге­нотипу однояйцевых близнецов, развивающихся из одной оплодотворенной яйцеклетки, или инбредных животных, полученных при скрещивании близкородственных особей (сингенные трансплантаты, или изотрансплантаты). В современной медицине чаще всего используются генетически не идентичные, но по основным локусам гистосо-вместимые аллотрансплантаты.

Природа и механизм трансплантационного иммуните­та. Иммунологическую природу отторжения чужеродных трансплантатов в экспериментах доказал в 40-х гг. XX в. П. Медавар, установив, что кожные аллотрансплантаты разрушаются активированными лимфоцитами.

В настоящее время известно несколько десятков «силь­ных» и «слабых» генетических локусов, обусловливаю­щих гистосовместимость. При несовместимости по «силь­ным» локусам отторжение аллотрансплантатов происхо­дит в течение ближайших двух недель, а по «слабым» -может растягиваться на многие недели и месяцы, и в этих случаях удается добиться их стойкого приживления с по­мощью иммунодепрессантов. Наибольшую роль в оттор­жении аллотрансплантата играют антигены МНС класса II, вызывающие преимущественно Txl-зависимый кле­точный иммунный ответ. При этом в реакции отторжения аллотрансплантата принимают участие CD4⁺- и CD8+-T-лимфоциты. Первые ответственны за развитие иммунного воспаления, во многом сходного с ГЗТ, а вторые - обуслов­ливают разрушение аллогенных клеток. С04⁺-клетки вовлекаются в реакцию после доставки аллоантигена дендритными клетками донора, мигрирующими из транс­плантата, но каким образом антигенный пептид переда­ется от них на МНС класса II реципиентных антигенпре-зентирующих клеток для распознавания Т-хелперам - не­известно. Вслед за этим сингенные АПК должны продуци­ровать ИЛ-12, направляющий дифференциацию хелперов в сторону Txl. Точно так же происходит распознавание аллоантигенов СВ8⁺-клетками хозяина, но на антигенах МНС класса I. Правда, существует также представление, что С08⁺-клетки способны распознавать неизмененные аллогенные молекулы класса I «напрямую», а не в комп­лексе с собственными антигенами МНС класса I.

Реакция отторжения аллотрансплантата. Аллотранс­плантаты отторгаются даже в том случае, если отличают­ся от тканей реципиента хотя бы одним антигеном, но ин­тенсивность и быстрота реакции, прежде всего, зависят от характера локуса гистосовместимости и типа иммуноре-активности реципиента, что хорошо изучено при подсадке кожного аллотрансплантата. Так, при его транспланции в первые 3-4 дня между ним и кожей реципиента устанав­ливается нормальное кровообращение, и по внешнему ви­ду кажется, что происходит нормальное приживление кожного лоскута. Начиная с 5-7-х сут, он быстро отекает, становится твердым, синюшным, с точечными кровоизли­яниями. Происходит это потому, что проникшие в кож­ный трансплантат СВ4⁺Тх1-клетки выделяют цитокины, привлекая в него огромное количество макрофагов, про­дукты которых вызывают иммунное воспаление. Завер­шается процесс отторжения трансплантата на второй не­деле полным тромбозом сосудов и цитолизом аллогенных клеток, который осуществляют СБ8⁺-киллеры при учас­тии NK-клеток.

Вторично подсаженный трансплантат кожи того же до­нора отторгается через 5-7 сут. Процесс его деструкции на­чинается с первых дней, без первоначальной фазы васку-ляризации, что само по себе препятствует приживлению кожного аллотрансплантата. Эффект реакции second-set («второго захода») связывают с действием цитокинов, продуцируемых Т-клетками, которые быстро образуются из клеток памяти при их контакте с клетками донора. Вы­работанные на первичный аллотрансплантат антитела су­щественной роли в second-se^-реакции не играют. Они, правда, могут проникать в трансплантат и формировать с мембранными антигенами иммунные комплексы, вызы­вая воспалительную реакцию с участием макрофагов и клеток стромы самого трансплантата. Позже в реакции отторжения пересаженной ткани могут участвовать сен­ибилизированные СБ8⁺-киллеры и воспалительные СБ4⁺-клетки, завершающие ее разрушение. Точно так же отторгаются другие солидные аллотрансплантаты. Ис­ключение составляет суспензия клеток костного мозга, в процесс цитолиза которых вовлекаются нормальные кил­леры и антитела, практически не задействованные при ти­пичной трансплантационной реакции.

Реакция «трансплантат против хозяина». Отторжение чужеродных тканей и клеток - это обычная иммунная ре­акция реципиента против трансплантата, но у некоторых из них может развиться противоположная реакция «транс­плантат против хозяина» (РТПХ). Это, в частности, отме­чается у эмбрионов и новорожденных животных или птиц из-за незрелости их иммунной системы. У взрослых осо­бей способность отторгать трансплантат утрачивается пос­ле облучения летальными дозами ионизирующей радиа­ции, разрушающей клетки иммунной системы. Иммуно-логически ареактивными становятся животные с индуци­рованной толерантностью к антигенам донора в результате их иммунизации в эмбриональном периоде или в пер­вые дни после рождения.

РТПХ закономерно возникает у иммунологически инертных животных при трансплантации клеток лимфо­узлов и селезенки, тимуса или кроветворной ткани кост­ного мозга.

Механизм РТПХ. В основе РТПХ преобладает реакция С04⁺-лимфоцитов донора на МНС класса II реципиента, выражающаяся в избирательности повреждения дендрит­ных клеток, макрофагов и эпителиальных клеток тимуса, экспрессирующих их. Размножаясь и инфильтрируя тка­ни-мишени, С04⁺-лимфоциты вытесняют из них собственные Т-лимфоциты, дефицит которых возрастает по мере постепенного угасания лимфопоэза у хозяина. Пролиферацию агрессивных клонов лимфоцитов поддер­живает избыточная выработка ростовых цитокинов, вы­зывающих апоптоз клеток хозяина и развитие кахексии. Цитотоксическая реакция СБ8⁺-клеток большой роли в развитии РТПХ не играет.

Проявление РТПХ. Классической РТПХ является бо­лезнь рант у новорожденных мышей. Развивается она после введения им аллогенных клеток селезенки взрос­лых мышей и проявляется отставанием в росте и снижении массы тела (runt - малорослость). Вскоре воз­никают дерматит и понос. Вследствие интенсивной проли­ферации лимфоидных клеток донора в первые дни наблю­дается увеличение массы лимфоузлов, гиперплазия кост­ного мозга и спленомегалия. В более позднее время насту­пает атрофия лимфоидной ткани реципиента, а во внут­ренних органах появляются очаги некроза. На фоне кровяного химеризма (разных по генотипу клеток) разви­вается гемолитическая анемия и резко снижается антиин­фекционная резистентность. Сходная картина РТПХ отмечается у взрослых животных, но без отставания в росте.

У человека РТПХ обычно развивается при пересадке аллогенного трансплантата костного мозга для компенса­ции недостаточности кроветворения при разного рода ци-топениях (низком уровне клеток) и лучевой болезни. На­чинается она через 10-30 дней с дерматита и диареи, за­тем развивается энтерит, колит, гепатит, нарушается лимфо- и гемопоэз, понижается выработка гормонов ти­муса и замедляется процесс формирования в нем Т-лимфо­питов с последующим развитием иммунодефицита. Ост­рая РТПХ у человека длится от одной до 2-3 недель, а хро­ническая - может продолжаться несколько месяцев. Заканчивается РТПХ смертью или выздоровлением вслед­ствие возникновения толерантности к Т-клеткам тран­сплантата, старения или гибели трансплантированных клеток костного мозга.

С целью профилактики РТПХ у людей суспензию кост­ного мозга обрабатывают моноклональными антителами или сорбируют предшественников Т-клеток с помощью лектина сои. Новые Т-лимфоциты, формирующиеся в ти­мусе хозяина, становятся толерантными к его клеткам, органам и тканям.