Таблица 5. Основные клетки-продуценты и их цитокины

   Таблица 5. Основные клетки-продуценты и их цитокины

 

Клетки-	Группы цитокинов
продуценты	ил	ИФН	ФНО	КСФ	ТФР
ТхО	2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 13, 14	γ	α, β	гм-
Txl	2, 3	Y	α, β	гм-
Тх2	3, 4, 5, 6, 9, 10, 13, 14		α	гм-
цтл	2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 13, 16	У	α. β	гм-
NK-клетки	1, 8, 12	У	β	гм-
В-клетки	1, 4, 10, 12	а	α
Моноциты-макрофаги	1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 15	α, β	α	ГМ-, г-	β
Дендритные клетки	1, 6, 12

 

Как видно из табл. 5, наибольший спектр цитокинов синтезируют ТхО, но продуцируют они их в очень малом количестве. Более высокий уровень цитокинов секретиру-ют воспалительные Txl- и иммунные Тх2-лимфоциты. Цитотоксические лимфоциты образуют тоже большое ко­личество цитокинов, но интенсивность их секреции на­много ниже, чем у всех трех типов хелперов, моноцитов-макрофагов и клеток стромы.

 

Спектр действия интерлейкинов

Интерлейкины участвуют в различных типах межкле­точных коммуникаций (связях). По спектру действия на клетки-мишени их можно подразделить на три группы: полифункциональные интерлейкины; участвующие в им­мунном ответе; интерлейкины-хемоаттрактанты.

Полифунциональные интерлейкины. К группе поли­функциональных интерлейкинов относятся шесть интер-лейкинов - ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-11. Все они имеют широкий спектр клеток-мишеней. Так, ИЛ-1 вызывает пролиферацию активированных В-клеток и их дифференциацию в плазмоциты; индуцирует воспали­тельную реакцию; повышает подвижность нейтрофилов; стимулирует фагоцитоз; способствует усилению синтеза белков острой фазы воспаления; усиливает продукцию других цитокинов; стимулирует ранние этапы эритропоэ-за; наконец, участвует в обмене сигналами между иммун­ной и нервно-эндокринной системами.

Столь же разнообразны клетки-мишени ИЛ-6 и ИЛ-11, которые по межсистемным взаимодействиям настолько сходны с ИЛ-1, что их трудно, а подчас и невозможно от­личить. Клетками-мишенями трех остальных полифункциональных интерлейкинов являются в основном пред­шественники клеток крови (ИЛ-3 и ИЛ-9), ранние проВ- и преВ-клетки (ИЛ-7), тучные клетки (ИЛ-9).

Интерлейкины иммунного ответа. Среди интерлейки­нов этой группы выделяют интерлейкины гуморального и клеточного ответов.

В гуморальном иммунном ответе участвуют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и ИЛ-14. Основными из них являются ИЛ-4 и гомологичный ему ИЛ-13. Их мишенями являются В-лимфоциты. Действуя на них раньше других цитокинов, они могут стимулировать их размножение (при актива­ции IgE имеют прямое отношение к развитию анафилак­сии); являются основным фактором дифференциации ТхО-клеток в Тх2; повышают экспрессию молекул МНС класса II и антигенпрезентирующую активность вспомо­гательных клеток. ИЛ-5 и ИЛ-14, являясь ростовыми и дифференцировочными факторами В-лимфоцитов, вместе с тем стимулируют эозинофилы, потенцируя их гельмин-тоцидное действие (ИЛ-5), и индуцируют образование клеток памяти (ИЛ-14).

В клеточном цитотоксическом ответе принимают участие ИЛ-2 и близкие ему по структуре и функциям ИЛ-12 и ИЛ-15, которые необходимы как индукторы роста, пролиферации и дифференциации цитотоксических лим­фоцитов (высокие их концентрации усиливают цитолити-ческий эффект NK-клеток), индуцируют образование на многих клетках специфических к ним рецепторов; воз­действуя на моноциты, усиливают генерацию активных форм кислорода и пероксидов. ИЛ-12 примечателен тем, что является индуктором дифференциации Т-хелперов в направлении Txl и стимулятором выработки интерферо­на Y (см. «Иммунный ответ»).

Отдельного описания заслуживает ИЛ-10 как цитокин, участвующий в клеточно-гуморальном иммунном ответе. Так, совместно действуя с ИЛ-2 и ИЛ-7, он усиливает про­лиферацию тимоцитов, а в сочетании с ИЛ-4 - ускоряет размножение В-клеток.

Интерлейкины-хемоаттрактанты. Истинными хемоат-трактантами среди цитокинов являются низкомолекуляр­ный ИЛ-8 (7, 5 кД) и высокомолекулярный ИЛ-16 (80 кД). Первый из них повышает хемотаксис нейтрофилов, а вто­рой - адгезивность Т-хелперов.

Факторы некроза опухолей

Имеется два фактора некроза опухолей: ФНОа и ФНОР (в прежней номенклатуре - лимфотоксины). ФНОа проду­цируется в основном моноцитами-макрофагами, а ФНОР -Т-лимфоцитами, стимулированными различными антигенами и митогенами. Тот и другой факторы представляют собой гликопротеиды с молекулярной массой 17, 4 кД (ФНОа) - 20-25 кД (ФНОР). Действуют они на один и тот же рецептор, вызывая одинаковые эффекты. В частности, разрушают опухолевые и инфицированные вирусами и паразитами клетки с развитием в тканях геморрагическо­го некроза и общей кахексии организма, вследствие чего еще недавно ФНО именовали кахексинами. Правда, сте­пень их активности неодинакова. Более выражена она у ФНОа, что, может быть, связано со скоростью его образо­вания. Так, в максимальном количестве он накапливается уже через 2-3 ч, а ФНОР - только на 2-3-и сут. По спектру клеток-мишеней и биологическим эффектам ФНО близки ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме трансформированных клеток, на них реагируют почти все клетки, участвующие в воспалитель­ной реакции. В частности, ФНО усиливают экспрессию молекул адгезии на эндотелии, оказывают хемотаксиче-ское действие на фагоциты, обусловливают синтез белков острой фазы воспаления. В развитии иммунного ответа они участвуют в качестве кофакторов ростовых цитоки-нов, индуцирующих пролиферацию В- и Т-лимфоцитов, усиливают антителообразование, подавляют гиперчув­ствительность замедленного типа, препятствуют форми­рованию иммунологической толерантности. Большой интерес вызвали данные о том, что ФНО участвуют в морфо­генезе лимфоузлов и пейеровых бляшек, а также форми­ровании зародышевых центров при иммунном ответе.

Интерфероны

Согласно принятой номенклатуре выделяют три вида интерферонов - а (макрофагальный), Р (фибробластный), у (лимфоцитарный, иммунный), но по биологическим эф­фектам их «резистентности» и «Про­тивовирусный иммунитет»), и ИФН II типа, к которому относят γ -интерферон.

 

 

ИФН II типа. Источником у-интерферона являются как цитотоксические, так и хелперные лимфоциты, но после дифференциации ТхО на Txl и Тх2 способность вы­рабатывать его сохраняют только Txl-клетки.

γ -интерферон по структуре представляет собой глико-протеин с молекулярной массой 20-25 кД. После действия антигенов или митогенов пик экспрессии его гена приходится на 48-72 ч. Образование γ -интерферона ин­дуцируется вирусами, но гораздо слабее, чем ИФН I типа. Его продукция в ходе дальнейшего синтеза усиливается и потенцируется ИЛ-2.

По эффектам противовирусного и антиопухолевого действия γ -интерферон уступает α - и β -интерферонам, но намного превосходит их в иммунорегуляции. Он служит стимулятором макрофагов, способствуя обработке и пре­зентации ими антигенов на молекулах МНС класса II, вы­работке ИЛ-1 и, главное, ИЛ-12, который усиливает его синтез и вызывает дифференциацию Т-хелперов в направ­лении Txl-клеток, что, в конечном итоге, приводит не просто к снижению секреторной функции Тх2-клеток, а к подавлению гуморального иммунного ответа и развитию клеточного. Являясь продуктом цитотоксических Т- и NK-клеток, у-интерферон, по-видимому, участвует в реа­лизации вызываемого ими цитолиза.

Колониестимулирующие факторы

В группу КСФ входят гранулоцитарно-макрофагоци-тарный (ГМ-), моноцитарно-макрофагальный (М-) и гра­ну лоцитарный (Г-) гемопоэтины. Все эти цитокины представляют собой гликопротеины с молекулярной мас­сой 21-25 кД (ГМ-КСФ), 70-76 кД (М-КСФ), 19-25 кД (Г-КСФ). Образуются клетками стромы, костного мозга и других органов, макрофагами и активированными Т-лим-фоцитами.

Действие КСФ осуществляется в тесной связи друг с другом и с ИЛ-3, 7, 11. Точнее говоря, КСФ поддерживают пролиферацию и начальные этапы дифференциации юных гранулоцитарно-макрофагальных предшественни­ков. В меньшей мере влияют на формирование специали­зированных моноцитарно-макрофагальных колоний, а также активность зрелых моноцитов, макрофагов и гра­нул оцитов.

Трансформирующий фактор роста β

ТФРр представляет собой гомодимер (молекулярная масса одной цепи 25 кД). Обладает очень широким спект­ром действия. В отличие от других факторов роста (в том числе ТФРа) проявляет активность в отношении клеток иммунной системы. Продуцируют ТФРβ огромное количе­ство стромальных клеток и макрофагов, а также клетки многих злокачественных опухолей. Столь же многочис­ленны его клетки-мишени. ТФРР подавляет синтез многих цитокинов, блокирует ответ лимфоцитов на ИЛ-2, 4 и 7, угнетает формирование NK-клеток и ЦТЛ. Вызывает пе­реключение выработки IgG на IgA. При прекращении вы­работки ТФРР развивается генерализованный аутоиммун­ный процесс.

Теории антителообразования и взаимодействия антител с антигенами

 

Теория «боковых цепей». Механизм образования ан­тител и их взаимодействие с антигенами впервые обос­новал в теории «боковых цепей» П. Эрлих (1898). Пред­ставив клетку в виде атомных групп и радикалов, он как химик полагал, что центрально расположенные группи­ровки могут определять ее видовую специфичность, а поверхностные («боковые цепи») - выполнять функцию рецепторов антигенов. Соединяясь с ними, клетка, по мнению П. Эрлиха, затем вырабатывает их так много, что они, не удерживаясь на мембране, отщепляются и поступают в кровь, где функционируют как антитела, способные связывать микробы и токсины. При этом П. Эрлих представлял, что клетка якобы может иметь антитела трех порядков: антитела первого порядка, обусловливающие нейтрализацию токсина, имеют одну группу связывания, которая соединяется с гаптеном ан­тигена; антитела второго порядка, вызывающие реак­ции агглютинации и преципитации, обладают группой связывания и эффекторной группой склеивания или осаждения антигенов; антитела третьего порядка, связывающие комплемент, содержат две группы связы­вания: одна вступает в реакцию с антигеном, а другая -с комплементом.

Современные теории антителообразования подразделя­ют на три группы: 1) инструктивные - теории прямой и непрямой матрицы; 2) селекционные - теории непрямого отбора и селекции клонов антителообразующих клеток; 3) дерепрессии генов.

Теория прямой матрицы. Выдвигая эту теорию в 1930 г., Ф. Брейнль и Ф. Гауровитц предполагали, что синтез ан­тител в клетках происходит на детерминантах антигена, которые, являясь матрицей, определяют структуру и кон­фигурацию антигенсвязывающих центров (рис. 66, а). Выработанные таким образом под воздействием антигенов иммуноглобулины с центрами связывания в виде слепков детерминант антигена приобретают высокую степень специфичности и способность реагирования лишь с компле­ментарными гаптенами.

Теория непрямой матрицы. Создатели этой теории Ф. Вернет и Ф. Финнер в целом разделяя идею матричного характера формирования специфичности иммуноглобу­линов, в 1949 г. высказали гипотезу опосредованного воз­действия антигенов на генотип антителообразующих кле­ток (рис. 66, б). При этом непрямая информация образова­ния комплементарных антигену иммуноглобулинов пере­дается потомкам клеток.

Большой научной ценности теория «боковых цепей» и матричные теории антителообразования в настоящее вре­мя не имеют, но на их основе формировались селекцион­ые теории и теория дерепрессии генов.

Теория непрямого отбора. Выдвинутая в 1955 г. Н. Йерне теория непрямого отбора допускала наличие в организме многочисленных антителопродуцирующих клеток, а в кро­ви - спонтанно выработанного огромного набора антител ко всевозможным антигенам. Антителообразование к каждо­му из них объяснялось тем, что комплекс антитело - анти­ген побуждал выработку только таких иммуноглобулинов, которые в нем содержались. Таким образом, антиген в ан­тител ообразовании выполнял роль селектора, а не сигналь­ного индуктора.

Теория селекции клонов антителообразующих клеток. Разработанная Ф. Бернетом в 1959 г. теория селекции клонов антителообразующих клеток постулирует: в про­цессе длительной эволюции в организме сформировалась гетерогенная популяция антителообразующих клеток, способных продуцировать антитела определенной специ­фичности; антителообразование детерминировано геноти­пом и не зависит от антигена; антиген лишь стимулирует (селекционирует) клоны тех антителообразующих кле­ток, которые имеют к нему специфические рецепторы; в ответ на антигенный стимул происходит пролиферация антителообразующих клеток, а параллельно - и диффе­ренциация предадаптированных клеток в плазмоциты, продуцирующие преддетерминированные по структуре и, главное, - специфичности - иммуноглобулины (рис. 67). Теория Ф. Бернета допускает, что в момент перехода ис­ходных клеток в дифференциацию они могут вырабаты­вать несколько видов иммуноглобулинов. В дальнейшем в присутствии антигена-индуктора одно направление син­теза иммуноглобулина закрепляется, а остальные репрес­сируются. Те клетки, в которых синтез иммуноглобулина не закрепляется, погибают. Кроме того, в результате взаи­модействия антигена образуются не до конца дифферен­цированные клетки иммунологической памяти. Возмож­но, в клетках памяти все направления синтеза иммуногло­булинов, за исключением одного, репрессированы. По­вторное внедрение антигена для этих клеток служит не сиг­налом для осуществления выбора синтеза определенного

иммуноглобулина, как для исходных клеток, а директив­ным включателем уже детерминированной дифференциа­ции и пролиферации.

Данная теория охватывает многие стороны иммуните­та. Объясняя процесс антителообразования селекцией ан­тигеном соответствующих клонов клеток-предшественни­ков или отбором только некоторого количества из них, она допускает мутационное формирование иммунокомпетентных клеток в онтогенезе. С позиций этой теории стало воз­можным объяснить состояние толерантности организма к собственным антигенам, под воздействием которых в эмб­риональном периоде происходит гибель клеток со специ­фическими для них рецепторами.

Теория Ф. Бернета стала ключевой и определяющей в развитии современной иммунологии, в частности иммуногенетики.

Теория дерепрессии генов. Теория допускает, что иммунокомпетентная клетка может вырабатывать антитела самой различной специфичности. По минимальным рас­четам, ее код содержит информацию, достаточную для формирования 175 ООО антигенсвязывающих центров ан­тител. Однако способность генов детерминировать про­дукцию такого количества антител репрессирована. Пред­полагается, что антиген соединяется с ферментом, кото­рый обусловливает синтез репрессора и, снимая его действие, индуцирует антителообразование.

Теория взаимодействия антител с антигенами. По во­просу механизма реагирования антигенов с антителами

 

Рис. 68. Взаимодействие антител (Ат) с антигенами (Аг): а - «решетка», б - «каркас»; 1 - Аг; 2 - Ат

имеется несколько гипотез. П. Эрлих предполагал, что иммунологические реакции протекают по типу химиче­ских и, в частности, представлял, что взаимодействие ток­сина с антитоксином протекает, как реакция между силь­ной кислотой и сильной щелочью. Вскоре, однако, выяс­нилось, что в основе реакции иммунитета лежит адсорб­ционный процесс, специфичность которого определяется строением детерминантных групп антигенов и соответ­ствующих им по заряду, структуре и конфигурации анти-генсвязывающих центров антител.

Относительно характера соединения антитела с антиге­ном существуют две гипотезы. По мнению П. Маррека, ре­акция взаимодействия антигена с антителом обусловлена разноименностью их электрических зарядов (рис. 68). Прочность соединения зависит от количества и полноты совпадения

реагирующих групп антигена и антитела. При оптимальном соотношении антител и антигенов их моле­кулы в специфических комплексах располагаются в чере­дующемся порядке и образуют своеобразные «решетки». Л. Полинг рассматривает взаимодействие антитела с антигеном как процесс реагирования двухвалентных и по­ливалентных структур. Он считает, что при полном насы­щении всех валентностей образуются комплексы антиге­на и антитела в виде «каркаса».

Представленные формы реагирования находят подтверж­дение при прямых электронно-микроскопических иссле­дованиях различных иммунных реакций, в которых участвуют разнообразные антигены и антитела.

Идиотипы антител как регуляторы иммунного ответа. Вырабатываясь под воздействием антигенов, антитела, связываясь и разрушая их, постепенно ингибируют и прекращают иммунный ответ. Вместе с тем, обладая свой­ствами антигенов, они, по гипотезе Н. Йерне, могут осу­ществлять регуляцию иммунитета в сложных сетевых взаимодействиях идиотип-антиидиотип между лимфоци­тами различных Т- и В-субпопуляций. Для понимания этого механизма напомним, что каждый специфический антигенсвязывающий фрагмент антитела имеет свой ха­рактерный набор идиотипов. В общей массе в организме животных их многие миллионы. Так как огромное разно­образие идиотипов антител, по мнению Н. Йерне, обуслов­лено многообразием природных антигенных детерми­нант, то распознающие их лимфоциты должны распозна­вать также идиотипические детерминанты всех антител, в том числе цитофильных, т. е. самих лимфоцитарных ре­цепторов. И действительно, так оно и есть. Толерантности к идиотипам у иммунной системы не возникло вследствие ничтожно малых (следовых) их количеств.

Иммунизированное каким-либо внешним антигеном животное сначала будет вырабатывать против него специ­фические антитела, затем - антитела к идиотипам анти­тел, а далее - антитела к антиидиотипическим антителам и т. д. Такой цепной тип реакций, дающих «сеть» аутоантител, возникает, когда большая часть выработанных на антигенный стимул иммуноглобулинов имеет одинако­вый идиотип. При этом наряду с процессом выработки аутоантител к доминантному идиотипу активируются соот­ветствующие клоны Т-клеток. Те и другие способны ингибировать или усиливать ответ лимфоцитов, имеющих рецепторы к данному идиотипу. Через взаимодействия идиотип-антиидиотип лимфоциты функционально связа­ны между собой в замкнутую идиотипическую сеть.

⇐ Предыдущая234567891011Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: