Иммунодефициты

Иммунодефициты - это патологические состояния, обусловленные недостаточностью иммунной системы или определенных ее звеньев. Различают первичные (наслед­ственные) иммунодефициты, обусловленные мутациями генов или хромосомными перестройками, и вторичные (приобретенные), развивающиеся в постнатальном перио­де вследствие действия на организм различных иммуно-депрессивных факторов.

Первичные иммунодефициты - это тяжелые наслед­ственные заболевания (3 случая на 1000 больных), встре­чающиеся почти исключительно у детей. В настоящее вре­мя в этой группе иммунодефицитов числится несколько десятков нозологических форм заболеваний. Среди них превалируют иммунодефициты с точечными повреждени­ями иммунной системы, которые подразделяют на четыре подгруппы: иммунодефициты с преобладанием клеточ­ного звена иммунитета (ретикулярный дискинез при де­фекте стволовых клеток, синдром «голых лимфоцитов», при котором не формируются СВ4⁺-клетки вследствие от­сутствия экспрессии всех генов МНС класса II); с преиму­щественным поражением гуморального иммунитета (агаммаглобулинемия, сцепленная с хромосомой X, при­чиной которой являются нарушения в развитии В-лимфо-цитов или экспрессии генов иммуноглобулинов); связан­ные с дефектом фагоцитарной функции (синдром дефек­та адгезии лейкоцитов с нарушением таксиса, эндоцитоза у нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, замедленным заживлением ран (тип 1) и задержки умственного разви­тия (тип 2) с нарушением киллинга при дефиците глюко-зо-6-фосфатдегидрогеназы, миелопероксидазы и вторич­ных гранул у нейтрофилов); связанные с наследственны­ми дефектами системы комплемента (волчаночный синдром при дефиците Clq, Clr, С2 и С4, рецидивы пио-генных инфекций, иммунокомплексная патология при дефиците СЗ).

К комбинированным иммунодефицитом с множе­ственными повреждениями относят заболевания, в основе которых лежат генотипические дефекты, затрагивающие ранние этапы развития лимфоцитов, как, например, иммунодефицит созревания лимфоцитов, развивающийся в результате повреждения генов рекомбиназ RAG1 и RAG2, обусловливающих перестройку генов TCR; синдром ди Джорджи с дефектом развития тимуса, паращитовидной железы и сосудов сердца; геморрагический синдром Вис-котта - Олдрича, вызванный тромбоцитопенией, при кото­ром нарушаются межклеточные взаимодействия и эффек­тивность иммунных процессов; Луи - Бар-синдром (атаксия-телеангиэктазия), обусловленный дефектностью ре­парации ДНК, который характеризуется мозжечковыми расстройствами движения, симметричными телеангиэк-тазиями (расширение капилляров) и рецидивирующими пневмониями, часто сочетающимися с гипоплазией тиму­са и дисгаммаглобулинемией.

Иммунную недостаточность организма людей можно заподозрить по часто повторяющимся простудным заболе­ваниям, причиной которых могут служить сапрофитиче-ские виды микроорганизмов (см. «Внутрибольничные ин­фекции»), с преимущественным поражением бронхоле-гочного аппарата, слизистой оболочки полости рта, кожи и ее придатков. В общем, пациенты с наиболее распространенными первичными иммунодефицитами страдают от инфекционных заболеваний в 75-100 % случаев. Иногда у них обнаруживаются аутоиммунные болезни и аллерго-подобные расстройства, как, например, «атопический» дерматит при синдроме Вискотта - Олдрича. Нередко раз­виваются злокачественные процессы. Так, при Луи - Бар-синдроме они возникают в 10-20 % случаев, при синдро­ме Вискотта - Олдрича - в 15 %, при сцепленной с полом агаммаглобулинемии - в 6 %. Важно также подчеркнуть, что дискинезии и системные пороки у детей с первичными иммунодефицитами могут сопровождаться задержкой развития.

В лечении первичных иммунодефицитов используется в основном переливание крови как заместительная тера­пия. В борьбе с инфекциями основное место отводится ан­тибиотикам. На пути трансплантации костного мозга, ти­муса, недостающих популяций лимфоцитов стоит боль­шая опасность развития в организме детей с первичным иммунодефицитом реакции «трансплантат против хозяи­на». Разрабатывается генотерапия, суть которой состоит во введении аутологичных клеток костного мозга, содер­жащих недостающий ген.

Вторичные иммунодефициты - это широко распрост­раненные иммунодефицитные состояния, проявляющие­ся под действием на организм химических, физических и биологических иммунотропных веществ-агентов, в том числе экологических и лекарственных. В большей или меньшей степени эти состояния могут сопутствовать сома­тическим и инфекционным болезням, стрессу и старению. Строго говоря, в рубрике «вторичные иммунодефициты» имеется лишь одна классифицированная форма болезни -СПИД, вызванная вирусом иммунодефицита человека, т. е. внешним средовым фактором. Роль наследственного фактора при других вторичных иммунодефицитах исклю­чить трудно. Но если предположить, что в основе их раз­вития он все же участвует, то проявляется только в ре­зультате действия внешнего индуктора, что характерно для болезней с наследственным предрасположением.

Дифференцирующими критериями первичных и вто­ричных иммунодефицитов могут служить: установление генетического дефекта-индуктора, время проявления им­мунодефицита (раннее-запоздалое), развитие оппорту­нистических инфекций (первичное-послеиндукторное), методы лечения иммунодефицитов (генотерапия - устра­нение причинного фактора).

Основой проявлений вторичных иммунодефицитов яв­ляется: 1) гибель иммунокомпетентных клеток, реализуе­мая по механизмам некроза и апоптоза; 2) блокада их ре­цепторов и нарушение внутриклеточных звеньев сигнали­зации продуктами микробов, опухолевых клеток, метабо­литами и токсинами; 3) дисбаланс эффекторных и супрес-сорных клеток, CD4⁺/CD8⁺ -клеток в сторону снижения индекса (норма 1, 8-2, 1), Тх1/Тх2, что проявляется нару­шением их активности и неравномерным развитием двух типов иммунного ответа.

Эти иммунологические отклонения, правда, могут но­сить несколько иной характер, зависящий от факторов и механизмов, обусловливающих иммунодефицит. Так, при микобактериальных инфекциях отмечают анергию, ги­бель Т-клеток и супрессорных макрофагов; при белковом голодании - лимфопению и гипофункцию клеток; при де­фиците микроэлементов - дефект развития Т-клеток, сни­жение активности Т- и NK-клеток и нейтрофилов (Zn), дефект нейтрофилов, гипофункцию Т-клеток (Си).

Иммунодефициты при стрессе. В основе иммунодефи­цитов при стрессе лежит воздействие на организм высоких концентраций катехоламинов, АКТГ и глюкокортикои-дов, вызывающих не только пространственное перераспределение лимфоцитов и выход незрелых кортикальных ти-моцитов из вилочковой железы, что отмечается при их низком уровне, но и апоптоз лимфоцитов. Наиболее чувствительны к ним кортикальные CD4⁺- и СБ8⁺-лимфоциты, менее - В-клетки и макрофаги. Неблагоприятные последствия однократного стресса для иммунной системы проходят бесследно, так как предшественники Т- и В-лим­фоцитов устойчивы к кортикоидам. Сопровождая заболе­вание, стресс может выступать как ко-фактор формирова­ния вторичных иммунодефицитов. Особую проблему со­ставляет часто повторяющийся стресс. Накапливаясь, стрессорные состояния вызывают в иммунной системе не­обратимый процесс, в частности ускоренное ее старение.

Иммунодефициты пожилых. Точный возраст, в кото­ром развивается старческий иммунодефицит, определить крайне трудно. Клинически значимые его проявления обычно обнаруживаются в 70-летнем возрасте.

Возрастное старение иммунной системы связано с
быстрой утратой многих функций тимуса и его инволюцией. В частности, уже вскоре после рождения происходит «периферилизация» функций тимуса, т. е. передача части его «полномочий» периферическому отделу иммунной
системы. Полагают, что в основе этого процесса лежит накопление в лимфоузлах Т-клеток памяти против эпитопов инфекционных и пищевых агентов. В то же время резко уменьшается способность стромы тимуса заполняться
лимфоцитами. Параллельно снижается секреторная активность эпителия тимуса. В период полового созревания она еще достаточно высока, но к 60 годам секреция основного гормона тимулина прекращается. Атрофия эпителиального ретикулума тимуса происходит в течение всей жизни. В среднем возрасте остаточная ткань тимуса составляет примерно 3 %, а в старости - 1 %. Резкое опустошение его эпителиальных и лимфоидных клеток обнаруживается после 60 лет, когда участки нормальной ткани сохраняются разве только вокруг сосудов. В этот же период отчетливо проявляется функциональная недостаточность периферических Т-лимфоцитов, однако она еще хорошо компенсируется несмотря на снижение численности Т-лимфоцитов. Количество NK-клеток существенно не из­меняется, а активность фагоцитов даже повышается. На фоне подавления тимусзависимого гуморального ответа повышается концентрация IgG и IgA, но среди них преоб­ладают низкоаффинные антитела. С возрастом в гумо­ральный иммунный ответ вовлекается ограниченное число клонов В-клеток, но увеличивается вклад поликло-нальной составляющей, ослабляется проявление аллерги­ческих процессов, примерно у 50 % старых людей накап­ливаются аутоантитела к ДНК, коллагену, белкам щито­видной железы. Гиперпродукцию аутоантител связывают с ослаблением контроля со стороны Т-супрессоров. В отли­чие от иммунодефицита при стрессе иммунологические изменения, происходящие при старении, однонаправлен-ны и необратимы.