Морфофункциональная организация анальгетических систем головного мозга

Новый подход к изучению проблемы боли и аналгезии опре­делился в связи с открытием так называемых анальгетических (антиноцицептивных) зон головного мозга, т.е. зон, электри­ческая стимуляция которых вызывает обезболивание. Разноплановое и широкомасштабное исследование феномена стимуляционной аналгезии позволило сформулировать новую кон­цепцию о существовании эндогенных болеутоляющих систем головного мозга, выяснить морфофункциональную организацию этих систем, их нейрофизиологические и нейрохимические ме­ханизмы. Эта концепция легла в основу принципиально нового подхода к медикаментозной регуляции боли, и, несмотря на то, что ей за последние 10—15 лет посвящено огромное количество публикаций, в том числе и обобщающего характера, до сих пор она по-прежнему является предметом интенсивного мультидисциплинарного изучения, характеризующегося появлением но­вых данных и гипотез [подробнее см.: Вальдман А.В., Игна­тов Ю.Д., 1976; Калюжный Л.В., 1984: Лиманский Ю.П., 1986; Basbaum A., Fields H„ 1984; Fields H., 1984; Fardin V. et al, 1984; Grey В., Dostrovsky J., 1985; Fields H., Heinricher M, 1985; Willis W., 1984, 1985; Jensen Т., 1986; Janss A., Gebhart G., 1988].

Ключевое место среди анальгетических зон головного мозга занимает ЦСВ среднего мозга. Оно находится в непосредствен­ной близости со структурами, в которые направляются аффе­рентные волокна восходящих ноцицептивных систем, и получает проекции от спинальных сенсорных путей, от нейронов спинального тригеминального ядра, от восходящих проекций ретику­лярной формации. Именно при электрическом раздражении ЦСВ впервые был выявлен феномен селективного обезболива­ния [Reynolds D., 1968], получивший впоследствии название стимуляционной аналгезии, причем наиболее отчетливое и се­лективное обезболивание возникало при стимуляции вентраль­ных отделов ЦСВ [Ротго С. et al., 1988].

Другой важной областью в эндогенной болеутоляющей си­стеме являются ядра шва ствола и среднего мозга. Нейроны ядер шва получают прямые волокна из ЦСВ, а аксоны их кле­ток проецируются как в восходящем, так и в нисходящем на­правлениях. Нисходящие волокна из этих ядер, особенно из большого ядра шва, проходят в дорсолатеральном канатике и прослеживаются в заднем роге спинного мозга. Неоднократно было показано, что перерезка дорсолатеральных канатиков устраняла или резко уменьшала аналгезию, вызванную стимуляцией ЦСВ и ядер шва. Эти ядра традиционно рассматрива­ются как одно из главных, а некоторыми из авторов — как основное, конечное звено эндогенной болеутоляющей системы ЦСВ (рис. 10). Однако вряд ли ядра шва выполняют просто релейную функцию. Более того, выявлены сложные реципрокные отношения между клетками ядер шва и ЦСВ и показаны прямые проекции из ЦСВ в спинной мозг.

Рис. 10. Схема главных компонентов нисходя­щей антиноцицептивной системы ствола мозга (по A. Basbaum, H. Field, 1984).

PAG — околоводопроводное серое вещество; RGC — ретикулярное гигантоклеточное ядро,; RpgL — ретику­лярное парагигантоклеточное ядро; NRM — большое ядро шва: RMC — ретикулярное крупноклеточное яд­ро; Е — нейронные системы, содержащие опиоидние пептиды; NE — норадренергическая и серотонинергическая системы.

Нейрофизиологическим механизмом реализации стимуляционной аналгезии является угнетение восходящего ноцицептивного потока, формируемого на сегментарном уровне. Как показано многочисленными электрофизиологическими исследо­ваниями, стимуляция ЦСВ и ядер шва тормозит активность ней­ронов заднего рога спинного мозга, связанных с ноцицептивной афферентацией, и в первую очередь их ответы на повреждаю­щее раздражение рецептивного поля. Особенно отчетливо изменялась активность нейронов — источников спиноталамического тракта. Примечательно, что раздражение ЦСВ, угнетающее активность спиноталамических нейронов спинного мозга, одно­временно активировало клетки большого ядра шва, что под­тверждает и релейную их функцию в реализации нисходящего торможения [Wiltis W., 1985]. Нисходящее торможение может проявляться изменением характера разрядов в ответе клетки в большей степени, чем уменьшением их количества. В спинном мозге это торможение реализуется как пост-, так и пресинаптическими механизмами. В пользу первого свидетельствует возник­новение ТПСП в клетках спиноталамического тракта при раз­дражении ядер шва [Duggan A., 1984]. В пользу второго — депо­ляризация С-афферентов, выявляемая по увеличению порога их активации при интраспинальном раздражении [Hental I., Fields H., 1979]. Кроме того, стимуляция ЦСВ вызывает актива­цию нейронов желатинозной субстанции, которые участвуют в пресинаптическом торможении ноцицептивной информации.

До настоящего времени остается весьма дискуссионной ин­терпретация причинно-следственной связи данных, полученных в электрофизиологических экспериментах, с поведенческими проявлениями стимуляционной аналгезии. До сих пор нет еди­ного мнения о том, угнетение каких ответов и каких нейронов заднего рога спинного мозга можно рассматривать в качестве нейрофизиологической основы болеутоляющего эффекта цен­тральной стимуляции. Оказалось, что в ЦСВ и ядрах шва «точек», активация которых угнетает ответы нейронов заднего рога, значительно больше, чем «точек», вызывающих стимуляционную аналгезию. Кроме того, неоднократно показано, что различные «точки» по-разному изменяют фоновую и вызванную активность разных нейронов заднего рога спинного мозга. По мнению A. Duggan (1985), критерием участия определенных зон ЦСВ в стимуляционной аналгезии является только селективное торможение ответов мультисенсорных нейронов заднего рога на периферическое ноцицептивное раздражение.

Наряду с нисходящей системой ядер шва, существует еще одна система, участвующая в контроле за активностью сегментарных механизмов афферентного входа, а именно — система нисходящих связей ядер ретикулярной формации ствола голов­ного мозга. Эти ядра, объединяемые термином «ростровентральный ствол» [Fields H., 1984], играют существенную роль в моду­ляции боли. Раздражение этой области вызывает отчетливое обезболивание и угнетает ответы нейронов заднего рога спин­ного мозга на ноцицептивные стимулы. По некоторым данным, стимуляция ретикулярных ядер ствола в значительно большей степени, чем раздражение ядер шва, угнетает передачу ноци­цептивной информации в спинном мозге. Поэтому ядра шва играют большую роль в реализации нисходящего компонента стимуляционной аналгезии [Grey В., Dostrovsky J., 1985]. В отличие от волокон, нисходящих из ядер шва, ретикулоспинальные пути оканчиваются не только в I—V слоях заднего рога, но и в боковом и передних рогах, что, по-видимому, имеет су­щественное значение для сопряженной регуляции вегетативной и моторной деятельности в феномене стимуляционной анал­гезии.

Сейчас значительный акцент сделан на изучение роли в ре­гуляции болевой чувствительности латерального ретикулярного ядра как одного из важных звеньев эндогенной анальгетической системы головного мозга. Установлено, что его электри­ческое раздражение сопровождается отчетливой аналгезией, которая не связана с активацией рядом расположенных клеток или нисходящих волокон, поскольку локальная стимуляция ней­ронов латерального ретикулярного ядра глутаматом также вы­зывала обезболивание [Gebhart G., Ossipov M., 1986; Sotgiu M., 1986, 1987]. При активации этого ядра селективно угнетались ответы нейронов заднего рога спинного мозга не только на естественное ноцицептивное раздражение их кожных рецептив­ных полей, но и на стимуляцию С-афферентов кожных нервов. В отличие от других анальгетических зон головного мозга при этом снижался наклон кривой зависимости стимул — ответ с од­новременным увеличением порога нейронального ответа, что свидетельствует о качественно ином изменении самого процесса кодирования клетками спинного мозга ноцицептивной информа­ции [Janss A., Gebhart G„ 1988].

Существенная функциональная особенность латерального ретикулярного ядра состоит в том, что оно вызывает постоян­ное тоническое (не связанное с искусственной активацией) нисходящее торможение, которое не выявлено у других аналь­гетических зон головного мозга или его наличие весьма пробле­матично. Нисходящее торможение из латерального ядра реализуется через дорсолатеральные канатики. Некоторая часть нисходящих волокон проходит в вентролатеральных канатиках [Jones S., Gebhart G., 1986]. Предполагается, что нейроны лате­рального ретикулярного ядра функционально гетерогенны и разные их популяции по-разному участвуют в регуляции боле­вой чувствительности. Некоторые из них выполняют функцию релейного звена в системе ЦСВ — ядра шва — спинной мозг и имеют морфологически идентифицированные прямые проекции из ЦСВ и ядер шва [Mantyh Р., 1983; Roste L. et al, 1985]. Более того, волокна, нисходящие из ЦСВ и большого ядра шва, конвергируют на одних и тех же нейронах латерального ретику­лярного ядра [Sotgiu М., 1986, 1987]. О релейной функции этого ядра свидетельствуют данные, показывающие, что если разру­шение большого ядра шва уменьшает на 25—50 % нисходящее торможение сегментарных ноцицептивных нейронов, вызванное стимуляцией ЦСВ, то последующая билатеральная деструкция латерального ретикулярного ядра полностью устраняет это тор­можение. Определенная популяция клеток латерального ядра, отвечающих на ноцицептивное периферическое раздражение, по-видимому, выполняет роль релейного звена, но уже в системе «обратной связи», модулирующей запуск анальгетических зон ЦСВ и ядер шва.

Усилившийся в последние годы интерес исследователей к латеральному ретикулярному ядру обусловлен и тем обстоятель­ством, что оно одновременно играет чрезвычайно важную роль в регуляции гемодинамики. Именно вентролатеральная зона головного мозга, по общепризнанному представлению, является одним из основных источников тонической активации вазомо­торных преганглионарных нейронов спинного мозга [подробнее см.: Willette R. et al., 1983; Ross С. et al„ 1984; Granata A. et al., 1985]. Раздражение этой области или активация ее нейронов глутаматом вызывает не только аналгезию, но и тахикардию, прессорные реакции, усиление сердечного выброса, а деструк­ция латерального ретикулярного ядра сопровождается гиперальгезией, гипотензией и брадикардией [Gebhart G., Ossipov М., 1986; Janss A. et al., 1987]. В работах А.А. Зайцева и соавт. (1982), О.С. Медведева и соавт. (1987), А. Б. Фана, А.В. Красюкова (1987) показано, что стимуляционная аналгезия при раздражении ЦСВ лишь в 10 % случаев не сопровож­далась повышением артериального давления, а по мере усиле­ния транскраниальной стимуляции и углубления аналгезии развивались гипертензивные сдвиги, достигавшие 30—40 % от исходных значений артериального давления. В недавних иссле­дованиях нашей лаборатории [Богданов Е.Г., 1987; Хван А.А., 1987] четко прослежена зависимость между артериальной гипертензией, тахикардией и увеличением симпатической биоэлектрической активности по мере усиления стимуляционной аналгезии, вызванной раздражением ЦСВ среднего мозга (рис. 11).

Очевидно, что гемодинамическая направленность влияния «анальгетических систем» во многом определяется активируе­мой структурой головного мозга. Установлено, что селективное торможение ноцицептивных ответов нейронов заднего рога спин­ного мозга развивается только при стимуляции ЦСВ среднего мозга и сопровождается повышением мышечного кровотока и его снижением в коже, т.е. компонентами типичной «защитной» реакции. В то же время раздражение вентральной покрышки головного мозга неселективно тормозит ответы нейронов на бо­левые и неболевые стимулы и не вызывает сдвигов гемодинамики [Duggan A., Morion С., 1983]. Примечательно, что типич­ная сердечно-сосудистая «защитная» реакция возникает и при активации нейронов ЦСВ гомоцистеиновой кислотой [McDognall A. et al., 1985], а также при химической (микроинъекции катехоламинов) и электрической стимуляции дорсального ядра шва [Robinson S., 1984]. Считают, что одновременное подавле­ние на уровне спинного мозга проведения болевых импульсов и увеличение кровоснабжения мускулатуры представляют адап­тационную реакцию организма на вредные воздействия. Эта гипотеза определяет общебиологическое значение «антиноцицептивных» механизмов, а в более широком смысле — позволяет рассматривать регуляцию боли и гемодинамики как единый, взаимосвязанный процесс.

Рис. 11. Влияние стимуляции ЦСВ среднего мозга на системную гемодинамику в норме (а) и на фоне ноцицептивного раздражения кожного нер­ва (б) у бодрствующей кошки.

Стимуляция среднего мозга с интенсивностью 1В, 3 В и 6 В соответственно. МИ — межсистольные интервалы. АД — артериальное давление.

Таким образом, анальгетические системы головного мозга являются ключевыми механизмами формирования боли и изме­нения реакций организма на боль. Им, по-видимому, не свой­ственны такая селективность и функциональная детерминирован­ность, какие присущи мономодальным системам — зрительной, слуховой. Различные анальгетические системы функционируют не изолированно, а взаимодействуя между собой и с другими системами, они регулируют не только болевую чувствитель­ность, но и сопряженные с болью разномодальные — от про­стейших защитных рефлексов до сложноинтегрированных веге­тативных и эмоциональных, поведенческих реакций — проявле­ния боли. В свою очередь, болевые ноцицептивные воздействия являются основными факторами, активирующими (запускаю­щими) эндогенные болеутоляющие системы.