Уровень гормона в гипофизе и плазме

Гипофиз. На долю СТГ в гипофизе человека приходится прибли­зительно 2% влажной массы, что составляет 8—10 мг, хотя совре­менные методы и не позволяют экстрагировать весь присутствую­щий в железе гормон. Его содержание у мужчин и женщин почти одинаково и существенно не зависит от возраста. Каждые сутки высвобождается менее 5% СТГ, содержащегося в гипофизе, при­чем считается, что значительная часть гормона подвергается раз­рушению в гипофизе, даже не будучи секретированной.

Плазма. Уровень СТГ в плазме взрослого человека в покое на­тощак обычно не достигает 2 нг/мл, а иногда оказывается ниже границы чувствительности метода. У женщин содержание СТГ не­сколько выше, чем у мужчин, причем при физической работе, ког­да оно повышается у лиц обоего пола, эта разница становится более отчетливой. В конце внутриутробной жизни и в течение нескольких первых дней после родов уровень СТГ очень высок (часто выше 50 нг/мл). В течение нескольких последующих не­дель он резко снижается, оставаясь чуть выше, чем у взрослых.

Только очень небольшая часть присутствующего в плазме СТГ экскретируется почками в иммунологически выявляемой форме. Концентрация СТГ в моче отражает его уровень в сыворотке, по­вышается в условиях гиперсекреции СТГ и снижается при гипо­питуитаризме, но диагностическая ценность этого показателя при нарушениях секреции СТГ невелика.

Метаболический клиренс и секреция

Из плазмы СТГ элиминируется главным образом печенью и в меньшей степени почками. Период полужизни СТГ в сыворотке составляет, 20—25 мин [70], а скорость метаболического клирен­са — примерно 110 мл/м² в 1 мин с небольшими колебаниями при состояниях, характеризующихся его избыточной или недостаточ­ной продукцией [71]. При гипотиреозе и диабете находили сни­жение скорости метаболического клиренса СТГ. В связи с этим, за исключением указанных состояний, изменение уровня СТГ в плазме точно отражает изменение скорости секреции гормона. У здоровых мужчин скорость секреции СТГ составляет примерно 350 мкг/м² в сутки, тогда как у женщин в пременопаузе эта вели­чина достигает 500 мкг/м² в сутки.

Регуляция секреции

Секреция СТГ регулируется как рилизинг- (СТГ-РФ), так и ин­гибирующим (соматостатин) факторами гипоталамического про­исхождения. В нормальных физиологических условиях как нерв­ные, так и иные механизмы регуляции секреции СТГ замыка­ются, по-видимому, на уровне высвобождения одного или обоих факторов, а не прямо влияют на секрецию СТГ на уровне гипо­физа. Поскольку в настоящее время высвобождение этих факторов из гипоталамуса in vivo в физиологических условиях не поддается определению, то о таком высвобождении судят по их конечному эффекту — изменению секреции СТГ.

Факторы, влияющие на секрецию СТГ, суммированы в табл. 7—4. Поскольку исходные концентрации СТГ столь часто нахо­дятся вблизи нижней границы возможностей определения, для де­монстрации тормозных эффектов нередко требуется одновремен­ное использование стимулирующего агента.

Нервная. К нервным стимулам, влияющим на секрецию СТГ, относятся как физические и психические стрессы, так и факторы, определяющие его эпизодическую секрецию и не связанные ни со стрессом, ни с видимыми метаболическими изменениями, что чаще регистрируется у детей и молодых лиц, чем у взрослых. Связан­ные с состоянием сна (суточные) вспышки секреции СТГ наибо­лее выражены в детстве, когда они наблюдаются и во время днев­ного сна, а с возрастом постепенно затухают (рис. 7—8). Уста­новлено, что ночью секретируется 70% от общего суточного количества СТГ. Эти «вспышки» секреции гормона появляются, по-видимому, в начале глубокого сна, поскольку они отсутствуют, если человека будят перед наступлением III и IV стадий сна. Внимательный анализ такой связи у некоторых здоровых лиц при патологических состояниях, сопровождающихся изменениями медленноволнового сна и секреции СТГ, а также при воздействии фармакологических средств (например, имипрамина, флуразепама, метилскополамина и медроксипрогестерона), которые способны блокировать реакцию СТГ, позволил заключить, что ночная секре­ция СТГ — это процесс, часто начинающийся одновременно с на­ступлением сна, но не прочно связанный с нервными механизмами, определяющими развитие медленноволнового сна.

Метаболическая. Изменение концентраций энергетических ве­ществ в крови и, что более важно, внутри клеток играет сущест­венную роль в регуляции секреции СТГ. Увеличение содержания сахара в крови, будь то вследствие перорального или внутривен-ого введения глюкозы, подавляет секрецию СТГ. Этот феномен широко используется в диагностике акромегалии. Напротив, сни­жение уровня глюкозы в крови (а точнее — внутриклеточного ме­таболизма глюкозы), будь то вследствие действия инсулина или глюкозотолерантного теста в нисходящую фазу, стимулирует се­крецию СТГ. Значение внутриклеточного метаболизма сахара иллюстрируется стимулирующим эффектом введения 2-дезоксиглюкозы, вызывающей гипергликемию с одновременной внутри­клеточной глюкопенией за счет блокады фосфорилирования глю­козы. На сегодняшний день инсулиновая гипогликемия служит наиболее надежным стимулом, позволяющим оценить секреторную способность соматотрофов. Важными детерминантами реакции СТГ является как абсолютный уровень глюкозы, так и скорость снижения ее концентрации, поскольку быстрое уменьшение со­держания глюкозы с гипергликемического уровня до нормы также может вызывать секрецию СТГ. В вентральном гипоталамусе об­наружены чувствительные к глюкозе нейроны, которые, как счи­тают, «запускают» секрецию СТГ-РФ.

 

Таблица 7—4. Факторы, влияющие на секрецию гормона роста

 

Стимулирующие	Угнетающие1
Физиологические
Сон Физическая работа Стресс (физический пли психологи­ческий) Состояние после еды: гипераминацидемия гипогликемия (относительная)	Гиперглпкемия после еды Повышение содержания свободных жирных кислот
Фармакологические
Гипогликемия: абсолютная: инсулин или 2-дезо-ксиглюкоза относительная: после введевия глюкагона Гормоны: пептиды (АКТГ, a-МСГ, вазопрес­син) эстрогены Нейротрансмиттеры и др. a-адренергические агонисты (клони-дин)бета-адренергические антагонисты (про-пранолол) предшественники серотонина (5-ОТ) дофаминергические агонисты (L-ДОФА, апоморфин, бром-криптин) агонисты ГАМК (мусцимол) аналоги анкефалина Пирогены (эндотоксин pseudomonas)	Гормоны: соматостатин гормон роста прогестерон глюкокортикоиды Нейротрансмиттеры и др. a-адренергические антагонисты (фен­толамин) -адренергические агонисты (изопро-теренол) серотонинергические антагонисты (метизергид) дофаминергические антагонисты (фенотиазины)
Патологические
Снижение содержания белка и голо­дание Неврогенная анорексия Хроническая почечная недостаточ­ность При акромегалии: ТРГ, ГнРГ	Ожирение При акромегалии: дофаминергиче­ские агонисты Гипо- и гипертиреоз

 

Угнетающие эффекты некоторых факторов можно наблюдать только в присут­ствии стимуляторов.

 

 

Рис. 7—8. Изменения во время сна секреции пролактина (1) и СТГ (2). Повышение уровня СТГ сопровождает начало медленноволнового сна (ЭЭГ—стадии III и IV), который обычно наступает через 90—120 мин после засыпания. В отличие от этого, кривая секреции пролактина имеет пилообразную форму, причем максимальный уровень регистрируется в кон­це периода сна или вскоре после пробуждения (Sassin J. и соавт., Science, 1973, 177, 1205). REM — фаза быстрого движения глаз; стрелки указывают на время приема пищи.

 

 

Пероральное введение отдельных аминокислот (аргинина, ли­зина, лейцина и др.), смеси аминокислот или белков стимулирует выброс СТГ. Повышение уровня свободных жирных кислот в плазме, вызываемое путем инфузии жировой эмульсии с гепарином (для активации липопротеиновой липазы), остро подавляет секрецию СТГ. Напротив, быстрое уменьшение содержания сво­бодных жирных кислот стимулирует секрецию СТГ. Механизм действия аминокислот и свободных жирных кислот, равно как и конкретные точки приложения их действия в ЦНС, еще предстоит выяснить.

Гормональная. На секрецию СТГ различными путями влияют многие гормоны. Эстрогены усиливают секреторную реакцию гор­мона роста на действие многих стимулов, что наблюдается и в отношении пролактина, гонадотропина и ТТГ. Считается, что про­гестерон подавляет секрецию СТГ, но доказательства тому весьма ограничены. Реакции СТГ на стимуляцию тормозятся экзогенны­ми глюкокортикоидами, эндогенным гиперкортизолизмом, гипер-и гипотиреозом. Хотя показано, что как стероиды, так и тироксин оказывают свое действие непосредственно на соматотрофы, дейст­вие это, по всей вероятности, более сложно и может включать влияния и на гипоталамус, и на образование соматомединов (кото­рое угнетается эстрогенами и глюкокортикоидами) и на другие эффекты СТГ. Сам СТГ по механизму обратной связи оказывает тормозное действие на собственную секрецию, хотя пока не из­вестно, является ли это действие непосредственным или оно опо­средовано каким-либо промежуточным веществом (например, со­матомедином или одним из субстратов метаболизма). В пользу последней точки зрения свидетельствует существование карлико­вости Ларона [73], при которой резистентность к действию СТГ (дефект на рецепторном или пострецепторном уровне) сопровож­дается повышением уровня СТГ в крови.

Некоторые пептидные гормоны (вазопрессин, АКТГ и отдель­ные его фрагменты, а также a-МСГ) остро повышают секрецию СТГ. В настоящее время их эффект следует считать фармакологи­ческим, который обусловлен, вероятно, взаимодействием этих пептидов с рецепторами СТГ-РФ на соматотрофах. В отличие от этого глюкагон влияет на секрецию СТГ не сразу и его действие, по всей вероятности, опосредуется изменениями углеводного об­мена.

Нейротрансмиттеры и нейрофармакологические препараты. Многочисленные данные о нейрохимической медиации секреции СТГ и об эффектах веществ, обладающих нейрофармакологической активностью, подробно рассматриваются в других публикациях [74, 75]. Многочисленные сведения, касающиеся секреции СТГ у человека, можно суммировать следующим образом: независимо от характера действующих факторов их эффекты опосредуются в ЦНС, а конкретнее — в гипоталамусе одним или несколькими ней­ротрансмиттерами, которые в конце концов обусловливают высво­бождение СТГ-РФ или соматостатина. Некоторые существующие в литературе противоречия могут, вероятно, объясняться тем фак­том, что эти нейротрансмиттеры высвобождаются локально и что для воспроизведения реакции необходимо возбуждение не одного, а двух или более нейронов с участием не одного, а нескольких нейротрансмиттеров (см. главу 6). Возможно также, что нейро­трансмиттер, опосредующий стимулирующую реакцию в одной цепи нейронов, в другой опосредует тормозную реакцию. Имеются указания на роль почти всех классических нейротрансмиттеров (норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин и ацетилхолин) в регуляции секреции СТГ. b-Адренергические рецепторы опосреду­ют, по-видимому, ингибиторные, а a-рецепторы — стимулирующие влияния. Так, b-рецепторные антагонисты (например, пропранолол) усиливают, а a-рецепторные антагонисты (например, фенто­ламин) подавляют действие различных стимулов. Однако неспе­цифичность большинства применяемых в.клинике антагонистов рецепторов заставляет с осторожностью относиться к интерпрета­ции отдельных результатов. Дофаминергические рецепторы опос­редуют стимулирующие влияния, и такие агенты, как L-дофа (ближайший предшественник дофамина), апоморфин и бромкриптин (агонист дофаминовых рецепторов), стимулируют, тогда как хлорпромазин (аминазин)и пимозид (антагонисты дофаминовых рецепторов) препятствуют реакциям СТГ на многочисленные сти­мулы. Серотонинергические рецепторы также опосредуют стиму­лирующие метаболические сигналы, а возможно, и сигналы, обу­словливающие секрецию СТГ, связанную со сном, хотя по этому вопросу еще имеются разногласия. В регуляции связанной со сном секреции СТГ участвуют, по-видимому, и холинергические меха­низмы. Аналоги энкефалина стимулируют секрецию СТГ [76], но роль эндогенных энкефалинов в регуляции секреции этого гормо­на пока не ясна. Кроме того, имеются данные о стимулирующем влиянии на его секрецию ГАМК-ергических нейронов [77].

 

ПРОЛАКТИН

Действие

Основной мишенью действия пролактина служит молочная железа, где он в сочетании с другими гормонами стимулирует развитие специфической ткани и лактацию. Пролактин необходим для нормального развития молочных желез у животных многих видов, но у человека его важность в этом отношении пока не ус­тановлена. Патологическое увеличение секреции пролактина обыч­но не сопровождается увеличением размеров молочных желез, а у мужчин гинекомастия развивается на фоне нормального уровня пролактина. Во время беременности пролактин в сочетании с эст­рогенами, прогестероном и плацентарным лактогеном и в присут­ствии инсулина и кортизола обеспечивает дальнейшее развитие молочных желез, что приводит в конце концов к выработке мо­лока. Пролактин специфически стимулирует синтез белков, в том числе лактальбумина, а также жиров и углеводов молока. В ин­тактной ткани молочной железы были найдены и частично оха­рактеризованы рецепторы пролактина, которые локализуются на альвеолярных поверхностях клеток. Рецепторы пролактина выявлены также в ткани печени и почек, причем пролактин, по-ви­димому, может увеличивать число своих собственных рецепторов.

Начало лактации после родов обусловлено резким снижением уровня эстрогенов и прогестерона плацентарного происхождения. Действительно, эстрогены, будучи синергистами пролактина в отношении стимуляции развития молочных желез, одновременно являются его антагонистами в отношении влияния на лактацию. Этот феномен служит основой применения эстрогенов для угнете­ния лактации в послеродовом периоде, а также объясняет частое появление галактореи у женщин с гиперпролактинемией после прекращения приема оральных контрацептивов.

Для поддержания начавшейся лактации требуется непрерыв­ная секреция пролактина. Ее торможение с помощью фармаколо­гических или хирургических средств приводит к прекращению лактации. Секреция пролактина, стимулируемая актом сосания, в течение послеродового периода постепенно снижается до нормаль­ного уровня. Однако истинный рефлекс «выброса» молока опосре­дуется не пролактином, а секрецией окситоцина задней долей гипофиза. Окситоцин вызывает сокращение миоэпителпальных клеток вокруг терминальных ацинарных долек, которые выталки­вают содержащееся в них молоко в протоки между дольками.

У крыс пролактин необходим для поддержания секреторной активности желтого тела и поэтому играет роль в сохранении бе­ременности на ее ранних стадиях. У человека этот эффект, по-видимому, не является обязательным, хотя для продукции проге­стерона клетками гранулезы человека все же нужны небольшие количества пролактина [78]. Высокий его уровень, напротив, обу­словливает прогрессирующее торможение секреции прогестерона. Пролактин вместе с ФСГ и ЛГ присутствует в фолликулярной жидкости, причем есть данные, согласно которым он может бло­кировать стимулирующее влияние ФСГ на секрецию эстрогенов развивающимся граафовым пузырьком.

Помимо своего влияния на физиологию репродуктивной систе­мы, пролактин у животных некоторых видов оказывает действие на поведение, а также на водно-электролитный обмен, хотя в от­ношении человека данные о подобных эффектах пока не слишком убедительны. У птиц и мышей пролактин усиливает проявления материнского инстинкта, что играет существенную роль в жиз­ненном цикле этих видов. Хотя у человека повышенный уровень пролактина сопутствует многим психическим ощущениям (см. да­лее), усиление секреции гормона является, по-видимому, следст­вием, а не причиной таких ощущений. У млекопитающих некото­рых видов пролактин снижает также экскрецию натрия, калия и воды почками и потенцирует эффекты альдостерона и вазопрес­сина. Попытки обнаружить эти эффекты у человека пока не увен­чались успехом.

Метаболические эффекты пролактина у гипофизэктомирован­ных животных напоминают таковые гормона роста и включают стимуляцию синтеза белка, калоригенеза и образования в хряще хондроитинсульфата. Введение овечьего пролактина людям с дефицитом гормона роста вызывает задержку азота, гиперкаль­циурию, мобилизацию липидов, нарушение толерантности к угле­водам и некоторый рост скелета. У больных с гиперпролактинеми­ей можно наблюдать и гиперинсулинемию, свидетельствующую об инсулинорезистентности, которая исчезает после подавления се­креции пролактина [79].

Методы определения

Биологические методы. Стимулирующее влияние пролактина на зобный мешок голубей легло в основу биологического определения этого гормона, применявшегося в течение многих лет. Чувстви­тельность биологического определения удалось повысить путем регистрации синтеза лактозы или казеина в молочных железах мышей в середине беременности. Эти методы обеспечили получе­ние многих данных о содержании пролактина в плазме, но впос­ледствии все же были вытеснены радиоиммунологическими мето­дами.

Радиоиммунологические методы. Уже вскоре после идентифи­кации пролактина человека в качестве отдельного гормона был разработан метод его радиоиммунологического определения с ис­пользованием антител к овечьему пролактину, которые дают пе­рекрестную реакцию с гормоном человека [80]. В настоящее вре­мя вместо гетерологичных антител в соответствующих методах используют гомологичные антитела к пролактину человека. Спе­цифичность этих методов относительно высока, и сколько-нибудь значительная перекрестная реакция с СТГ или плацентарным лактогеном человека отсутствует.

Радиорецепторные методы. Разработаны также радиолигандные методы определения пролактина, в которых чаще всего ис­пользуют мембраны молочных желез беременных крольчих [81]. Хотя эти методы достаточно чувствительны для определения уровней пролактина в плазме, надежность их ограничивается тем, что мембраны связывают и СТГ, который вытесняет радиоактив­ный пролактин. Как и в отношении СТГ, сравнение результатов радиоиммунологического и радиорецепторного определений может помочь различить биологически активный и биологически неактив­ный пролактин, что имеет существенное значение при некоторых клинических состояниях.

⇐ Предыдущая49505152535455565758Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: