Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны

Гипоталамический гипогонадизм определяют как нарушение функции гипофиза и половых желез вследствие недостаточности или нарушенной секреции ЛГ-РГ. Это состояние может встре­чаться при деструкции гипоталамуса или при отсутствии патоло­гических изменений. Его проявления варьируют в зависимости от того, возникают они до начала пубертатного периода или после него.

Препубертатный гипоталамический гипогонадизм обус­ловливает отсутствие нормального полового созревания, а у дево­чек — первичную аменорею. У некоторых детей развивается де­фицит и других гипофизарных гормонов опять-таки вследствие гипоталамической патологии. Ночные подъемы уровня ЛГ в плаз­ме, появляющиеся в норме в пубертатный период, отсутствуют; клинически это заболевание сходно с препубертатным первичным гипопитуитаризмом.

Характерным симптомом у некоторых мальчиков с препубер­татным гипогонадотропным гипогонадизмом является аносмия или гипосмия. Эти симптомы формируют синдром Каллманна или ольфакторно-генитальную дисплазию, которая может сопро­вождаться другими неврологическими нарушениями, такими, как цветовая слепота и глухота вследствие поражения слухового нер­ва. Обычно этот синдром имеет наследственную природу [32], хотя описаны и спорадические случаи заболевания. У некоторых больных встречается, кроме того, снижение чувствительности се­менников к ЛГ. В некоторых случаях [33] наблюдается гипопла­зия гипоталамуса, равно как и гипоплазия области передней ко­миссуры и обонятельных луковиц. Значение обонятельных стиму­лов в регуляции полового поведения низших млекопитающих обоего пола и цикличности секреции гонадотропинов у самок хо­рошо известно, причем имеются данные о роли обонятельных сти­мулов в регуляции секреции гонадотропинов и у приматов [34] и даже у человека [35].

У таких больных реакция гонадотропинов на однократную инъекцию ЛГ-РГ заметно нарушается или отсутствует, что ука­зывает на недостаточность предшествующей (эндогенной) стиму­ляции со стороны ЛГ-РГ. Если повторное введение ЛГ-РГ при­водит к «выбросу» гонадотропинов, то в конце концов наблюда­ется нормальная или даже чрезмерная реакция; таким способом можно отличить это состояние от первичного гипопитуитаризма. Лечение в настоящее время заключается в применении половых стероидов для обеспечения развития и сохранения вторичных половых признаков и введении гонадотропинов для обеспечения фертильности. Предварительные результаты применения аналогов ЛГ-РГ обещают, однако, возможность более физиологического подхода к лечению этого состояния в будущем.

Постпубертатный гипоталамический гипогонадизм встречается преимущественно у женщин. Обычно он проявляется вторичной аменореей и иногда бесплодием, связанным с ановуляторностыо циклов. Широко используемый термин «функциональная», или «психогенная», аменорея означает, по-видимому, то же самое со­стояние. У больных может снизиться уровень эстрогенов; экскре­ция гонадотропинов с мочой остается в норме, судя по результа­там определения с помощью биологического метода; уровень ЛГ и ФСГ в сыворотке оказывается низким по отношению к снижен­ному уровню эстрадиола [36]. Пульсирующие колебания уровня ЛГ в сыворотке, характерные для здоровых женщин, у большин­ства больных отсутствуют. После однократной инъекции ЛГ-РГ наблюдается качественно не измененное, но количественно часто превышающее норму увеличение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке. Обычно сохраняется в норме реакция и на введение кломифена. Эти данные свидетельствуют о функциональных нарушениях ги­поталамических механизмов секреции рилизинг-фактора. Вторич­ная аменорея обычно исчезает самопроизвольно.

Сходные физиологические нарушения наблюдаются у женщин с гиперпролактинемией независимо от ее этиологии (т. е. после­родовая, идиопатическая, опухолевая, уремическая). Данные мно­гочисленных исследований, проведенных у женщин с нефизиоло­гической гиперпролактинемией, свидетельствуют о том, что реак­ции на кломифен сохраняются, но реакции на эстрадиол исчезают [37], что говорит в пользу избирательного влияния гиперпролактинемии на эффект эстрадиола по механизму поло­жительной обратной связи, замыкающийся в ЦНС. В постмено­паузе у женщин с гиперпролактинемией уровень ФСГ и ЛГ по­вышается, что служит дополнительным доказательством сохране­ния механизма отрицательной обратной связи. В настоящее время не ясно, являются ли нарушения в гипоталамусе специфическим следствием гиперпролактинемии или изменения секреции гонадо­тропинов и пролактина определяются нарушениями нейротранс­миттерных механизмов. У мужчин гиперпролактинемия сопро­вождается гипогонадизмом различной степени, причем наиболее частыми симптомами являются снижение либидо и потенции.

Аменорея часто сопровождает изменение массы тела (как рез­кое ее увеличение, так и снижение). Это состояние весьма рас­пространено у балерин и спортсменок и встречается почти в 100% случаев при нервной анорексии.

Гипогонадизм сочетается также с другими заболеваниями, для которых характерны признаки дисфункции ЦНС, причем харак­тер патологии ЦНС и причина гипогонадизма в этих случаях ос­таются неизвестными. К таким состояниям относятся синдромы Лоренса — Муна, Барде — Бидля и Прадера — Вилли, которые -имеют и другие сходные черты, подробнее они рассматриваются в этой главе далее.

Планируемое лечение зависит от характера первичного забо­левания и его обратимости, степени гипогонадизма и желания больных иметь детей. По возможности следует пытаться ликви­дировать основной патологический процесс. Радикальность и не­отложность терапевтических мероприятий должны определяться тяжестью симптоматики. У большинства женщин, не стремящих­ся к восстановлению менструальной функции и/или беременности, лечение не требуется. Другим женщинам может потребоваться проведение заместительной терапии в связи с симптомами гипо­эстрогенемии, главным образом нарушением половой жизни из-за снижения секреции влагалищных желез и либидо. У мужчин при снижении уровня эндогенного тестостерона показана заме­стительная терапия этим гормоном. Подробно лечение гипогона­дизма в настоящем разделе не обсуждается.

Синдром поликистозных яичников (Штейна — Левенталя) на­блюдали у лиц, перенесших в детстве повреждения ЦНС или «энцефалит» [38]. У больных с этим синдромом уровень ЛГ был постоянно высоким, хотя и ниже того, который регистрируется у здоровых женщин во время овуляторного пика в середине цикла. Эти данные напоминают ситуацию, наблюдаемую у андрогенизированных в неонатальном периоде крыс, у которых также разви­вается поликистоз яичников. Однако поликистозные яичники у крыс, будучи пересаженными здоровым самкам, приобретают нормальное строение, что указывает на обусловленность измене­ний яичников у неонатально андрогенизированных крыс внеяичниковыми механизмами. Это привело к предположению о функ­циональных нарушениях ЦНС у больных с синдромом Штейна —

Левенталя, хотя другие данные позволяют думать о надпочечни­ковом или яичниковом генезе синдрома. Последний отмечался также при галакторее или гиперпролактинемии [39], но отсутст­вуют данные, свидетельствующие о причинно-следственных отно­шениях между этими проявлениями.

Гормон роста

Дефицит гормона роста идиопатический (ДГРИ) может быть изолированным пли сочетаться с дефицитом других гормонов пе­редней доли гипофиза в виде как семейного, так и спорадиче­ского заболевания. ДГРИ является болезнью детского возраста, причем диагноз устанавливается уже в возрасте 2—3 лет. Дефи­цит СТГ может быть полным (исходный уровень на грани опре­делимости или неопределим) или частичным (сниженная реакция на провоцирующие стимулы). Пока не будет получен СТГ-рили-зинг фактор, отличить гипоталамический генез этого состояния от гипофизарного невозможно. Однако отсутствие нейрорентгено­логических изменений турецкого седла и часто наблюдаемая од­новременная недостаточность реакции ТТГ, ЛГ и ФСГ на ТРГ и ЛГ-РГ указывают на гипоталамический генез заболевания. В силу доброкачественного течения заболевания гистологические исследования гипофиза или гипоталамуса не проводились.

Предполагается, что это заболевание обусловливается не струк­турным дефектом гипоталамуса, а нарушением динамики нейро­трансмиттеров. Имеется одно сообщение о стимуляции секреции СТГ у детей с ДГРИ пропранололом (анаприлин) [40], свидетель­ствующее о повышении ингибиторного b-адренергического тонуса при этом заболевании. Однако эти данные не подтверждены дру­гими исследователями.

Дефицит гормона роста идиопатический лечат лишь в препу­бертатном периоде с помощью СТГ человека. Если ДГРИ сосу­ществует с гипотиреозом, их следует лечить одновременно. По­дробное описание клинической картины, диагностических приемов и терапевтических мероприятий в настоящем разделе не обсуж­даются.

Акромегалия. Гиперсекреция СТГ и акромегалия в редких случаях наблюдаются при опухолях вентромедиальной области гипоталамуса предположительно вследствие избыточной продук­ции СТГ-рилизинг фактора либо самой опухолью, либо здоровой тканью под действием опухоли. Эти данные наряду с данными о сохранении реакции СТГ на опосредуемые ЦНС стимулы (инсу­линовая гипогликемия, гипергликемия, аргинин [41]) у многих больных акромегалией, а также недавно полученные сообщения о присутствии СТГ-рилизинг активности во внегипофизарных опухолях, сопровождающихся развитием акромегалии [42, 43], подтверждают представление о том, что у некоторых больных причина образования СТГ-секретирующих опухолей гипофиза кроется в ЦНС, тогда как у других заболевание имеет первич­ное гипофизарное происхождение. Более подробный анализ это­го вопроса приведен в главе 7.

Пролактин

Идиопатическую гиперпролактинемию определяют как состояние, характеризующееся повышенным уровнем пролактина при отсут­ствии видимой патологии гипофиза или ЦНС и любых других явных причин повышения секреции этого гормона (см. табл. 7— 10). Уровень пролактина варьирует от чуть превышающего нор­му (15—20 нг/мл) до 100—200 нг/мл и выше. В настоящее время диагноз должен оставаться предположительным, поскольку нель­зя исключить невыявленной микроаденомы гипофиза. Пытаясь провести разграничение между здоровыми лицами, больными идиопатической гиперпролактинемией и больными с опухолями гипофиза, многие авторы изучали динамику секреции пролакти­на под влиянием некоторых нейрофармакологических средств (L-ДОФА в сочетании с карбидофа, номифензин, циметидин и метоклопрамид) (см. главу 7). Однако предположительный диаг­ноз идиопатической гиперпролактинемии требует с осторожно­стью интерпретировать результаты этих исследований, пока не будут получены данные достаточно длительного катамнестическо­го наблюдения. В настоящее время нельзя исключить возмож­ность того, что идиопатическая гиперпролактинемия представляет собой раннюю стадию формирования пролактинсекретирующей опухоли.

Исходя из данных наблюдений, согласно которым нейрофар­макологические средства, нарушающие дофаминергическую пере­дачу в нервной системе (особенно обладающие нейролептическими свойствами антагонисты дофаминовых рецепторов), повышают секрецию пролактина, причину заболевания усматривают в на­рушении динамики нейротрансмиттеров в ЦНС. Однако при хро­ническом введении нейролептиков уровень пролактина редко пре­вышает 100 нг/мл, причем эти средства действуют не только на ЦНС, но и на гипофиз.

Клинические проявления идиопатической гиперпролактинемии сходны с симптомами других форм гиперпролактинемии и вклю­чают галакторею и аменорею. Лечение зависит от субъективных ощущений и намерений каждой отдельной больной. Бромкриптин (обычно 2,5 мг дважды в день) снижает уровень пролактина, лик­видирует галакторею и восстанавливает менструальный цикл и фертильность [44]. Почти у 80% больных менструации восстанав­ливаются в течение 2 мес после начала лечения. Однако это ве­щество действует непродолжительно и гиперпролактинемия во­зобновляется уже через 48 ч после его отмены. Наиболее важным местом приложения действия бромкриптина является гипофиз, где он связывается дофаминовыми рецепторами. Бромкриптин может действовать также на тубероинфундибулярный тракт гипо­таламуса, который принимает участие в ингибиторной регуляции секреции пролактина. Пока не известно, нормализует ли длитель­ное лечение бромкриптином секреторную динамику пролактина.

Галакторея может встречаться также в отсутствие менструальных нарушений и на фоне нормального уровня пролактина: в таких случаях ее относят на счет повышенной чувствительности:к эндогенному пролактину, возможно вследствие увеличения ко­личества или сродства пролактиновых рецепторов в молочных железах. Подавление секреции пролактина бромкриптином, как правило, устраняет галакторею и в этих случаях. Подобно этому, у некоторых женщин с нормопролактинемической аменореей ле­чение бромкриптином восстанавливает менструальный цикл; предполагается, что причиной этого состояния служит повыше­ние чувствительности ЦНС к действию пролактина на эффект эстрогенов по механизму обратной связи.