Глава 9. Заболевания задней доли гипофиза

 

Г. Л. РОБЕРТСОН (G. L. ROBERTSON)

ГОРМОНЫ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

АНАТОМИЯ

Нейрогипофиз представляет собой удлиненное выпячивание вен­трального гипоталамуса, непосредственно контактирующее с зад­ней и дистальной частью аденогипофиза [I]. У взрослых мужчин и женщин масса нейрогипофиза составляет приблизительно 100 мг, и его можно разделить на две части, соединенные корот­кой ножкой, проходящей сквозь диафрагму турецкого седла. Верхнюю часть называют по-разному: воронкой или срединным возвышением, а нижнюю — инфундибулярным отростком или pars nervosa. Обе части снабжаются кровью из ветвей верхней и нижней гипофизарных артерий, отходящих от задней коммуникантной и внутрикавернозной части внутренних сонных артерий. В pars nervosa артериолы распадаются на местные капиллярные сети, которые дренируются непосредственно в яремную вену че­рез венозные синусы (турецкого седла, кавернозные и боковые). В воронке первичные капиллярные сети сливаются в другую си-

 

Рис. 9—1. Нейрогипофиз и его основные нервные связи.

НГ — нейрогипофиз; АГ — аденогипофиз: ДТС — диаф­рагма турецкого седла; ПЗН — перекрест зрительных нервов: СОЯ — супра­оптическое ядро: ПВЯ — паравентрикулярное ядро ОР — осморецептор; БР — волюм- и барорецептор ЯСТ — ядро солитарного тракта: РЦ — рвотный центр.

стему — воротные вены, которые перед впадением в системную циркуляцию перфузируют аденогипофиз.

Под микроскопом нейрогипофиз выглядит как густо перепле­тенная сеть капилляров, питуицитов и безмякотных нервных во-лолон, содержащих большое число электронно-плотных гранул. Эти нейросекреторные нейроны берут начало главным образом в крупноклеточных ядрах супраоптической и паравентрикулярной областей гипоталамуса [2]. Большинство аксонов направляется отсюда вентрально и каудально и оканчивается луковицеобразными расширениями на капиллярных сетях, пронизывающих все части нейрогипофиза, в том числе ножку и воронку (рис. 9—1). Последняя служит местом окончания и других нейросекреторных нейронов, влияющих на переднюю долю гипофиза, путем высво­бождения стимулирующих или тормозящих факторов в воротные вены. Играют ли аналогичную роль нейрогипофизарные нейроны воронки — неизвестно. Существует и особый еще меньший отдел нейрогипофиза, который проецируется на III и, вероятно, боко­вые желудочки мозга [1, З]. По-видимому, из него секрет, выделя­ется непосредственно в СМЖ, но окончательно его функция не установлена [4].

ХИМИЯ

Единственно известными гормонами, секретируемыми нейрогипо­физом взрослого человека, являются вазопрессин и окситоцин. Их структура впервые была расшифрована du Vigneaud с сотр. более 20 лет назад [5]. Каждый из этих гормонов представляет собой нонапептид, состоящий из шестичленного кольца, замкну­того дисульфидным мостиком, и трехчленной концевой части, терминальная карбоксильная группа в которой амидирована (рис. 9—2). Вазопрессин отличается от окситоцина только при­сутствием фенилаланина на месте изолейцина в кольце и аргинина на месте лейцина в концевой части молекулы. Эти два гор­мона обнаружены у всех млекопитающих, за исключением под­отряда Suina, у некоторых видов которого образуется вариант вазопрессина, содержащий в 8-й позиции лизин вместо аргини­на [6]. Окситоцин обнаружен также у многих видов птиц, пре­смыкающихся, амфибий и костистых рыб. Однако вместо вазо­прессина гипофиз позвоночных, не относящихся к классу млеко­питающих, содержит аргининвазотоцин. Его структура отличается от структуры вазопрессина только присутствием в 3-й позиции изолейцина, а биологические эффекты обоих соединений одинако­вы. Поскольку вазотоцин — это единственный нонапептидный гор­мон, находимый у некоторых филюмов древних позвоночных, его считают предшественником, из которого в процессе эволюции вследствие мутации и удвоения генов образовались окситоцин и вазопрессин.

 

 

Рис. 9—2. Аминокислотная последовательность окситоцина, вазопрессина и синтетического аналога— 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессина (ДДАВП).

 

Синтез большого числа структурных аналогов вазопрессина и окситоцина позволил точнее выяснить зависимость между их конформацией и биологической активностью [7]. Хотя изменение почти любой части молекулы может сказываться на трехмерной структуре и биологической активности, наиболее важными для узнавания и связывания гормона его рецептором считают боко­вые цепи в 3, 4, 7 и 8-й позиции, тогда как замещения в 5-й по­зиции влияют на собственную активность молекулы. При замене в 8-й позиции L-аргинина на D-аргинин отношение антидиурети­ческого эффекта вазопрессина к его прессорной активности резко увеличивается. Эта модификация наряду с удалением терминаль­ной аминогруппы цистеина образует 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин (ДДАВП) (см. рис. 9—2) — клинически применяе­мый аналог, обладающий более длительной и сильной антидиуре­тической активностью [8].

Вазопрессин и окситоцин откладываются в нейрогипофизе в виде нерастворимых комплексов с белками-носителями, получив­шими название нейрофизинов. Acher и сотр. [9] впервые отделили эти нейрофизины от активных гормонов более 20 лет назад. Одна­ко лишь недавно удалось получить отдельные нейрофизины в до­статочно чистом виде, чтобы определить их физикохимические свойства [10]. У человека и большинства млекопитающих иммуно­логически и хроматографически выделены нейрофизины двух основных типов. Один из них находится исключительно в гранулах, содержащих окситоцин, а второй — только в гранулах, содержа­щих вазопрессин. Оба представляют собой, по-видимому, одноце­почечные полипептиды с исходной молекулярной массой пример­но 10000, но в концентрированных растворах легко образуют ди­меры и тетрамеры. Нейрофизин каждого типа одинаково хорошо связывает окситоцин и вазопрессин. Это свидетельствует о том, что специфические связи с гормонами, обнаруживаемые in vivo, обусловлены анатомической компартментализацией. Оптимум рН для связывания гормонов с нейрофизином составляет 5, 2—5, 8,. а К—приблизительно 2-10⁵. Такие параметры обеспечивают пол­ную диссоциацию комплекса нейрофизин — гормон в плазме. Ча­стично определена аминокислотная последовательность ряда ней­рофизинов, причем выявлена значительная внутренняя гомоло­гия той части молекулы, которую считают местом связывания гормонов.

БИОСИНТЕЗ И СЕКРЕЦИЯ

Вазопрессин и окситоцин синтезируются в клеточным телах суп­раоптических и паравентрикулярных ядер, упаковываются в гра­нулы с соответствующими нейрофизинами и транспортируются по аксонам к их конечным расширениям, где и хранятся до сво­его высвобождения [2, 11]. Хотя каждый гормон продуцируется особой популяцией нейронов [12], механизмы биосинтеза того и другого, по-видимому, одинаковы. Включение аминокислот в ва­зопрессин требует участия рибосом и проходит, вероятно, через-этап синтеза макромолекулярного предшественника или прогор­мона, который в процессе транспорта расщепляется с образова­нием активного нонапептида [11]. Синтез гормонов как механи­чески, так и анатомически тесно связан, по-видимому, с синтезом соответствующего нейрофизина. Так, крысы линии Brattleboro с наследственным отсутствием способности к синтезу вазопрес­сина лишены также соответствующего нейрофизина [12]. И на­оборот, многие злокачественные опухоли, которые в процессе дедифференцировки приобретают способность к синтезу вазопрес­сина и/или окситоцина, содержат и соответствующие нейрофизи­ны [13]. Скорость синтеза гормонов увеличивается под действием стимулов, усиливающих их секрецию, таких, как дегидратация. Однако по крайней мере у крыс эта компенсаторная реакция раз­вивается лишь постепенно и часто выражена не в той степени, чтобы полностью компенсировать повышенную скорость секре­ции. Запасы вазопрессина в нейрогипофизе при хронической сти­муляции его секреции, что наблюдается в условиях длительного воздержания от питья, обычно резко истощаются.

Процесс упаковки гормона со своим нейрофизином в гранулы и транспорта их по аксону выяснен не полностью. Гранулы окру­жены мембраной и у некоторых видов животных образуются, по-видимому, из пластинчатого комплекса в перикарионе. Транспорт может осуществляться с помощью особого феномена аксонального тока, наблюдаемого в других нервных структурах, или какого-то более быстрого механизма с участием микротрубочек.

Секреция гормона и связанного с ним нейрофизина осущест­вляется, очевидно, с помощью зависимого от кальция процесса экзоцитоза, аналогичного описанному для других нейросекретор­ных систем [14]. Согласно этой точке зрения, процесс «запускает­ся» распространением по нейрону электрического импульса, ко­торый вызывает деполяризацию клеточной мембраны, приток кальция, слияние секреторных гранул с мембраной и выталкива­ние их содержимого.

РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ

Известно, что на секрецию вазопрессина влияют многие факто­ры [15—17]. Наиболее важным из них в физиологических условиях является, вероятно, осмотическое давление жидких сред организ­ма. Влияние этого фактора на секрецию вазопрессина опосреду­ется осморецептором, расположенным в переднем гипоталамусе вблизи, но отдельно от супраоптических и паравентрикулярных, ядер [18] (см. рис. 9—1). Функциональные свойства осморецептора напоминают таковые дискретного или «установочного» рецеп­тора (рис. 9—3). Когда осмоляльность плазмы удерживается ни­же определенного минимума или пороговой величины, содержание вазопрессина в ней постоянно находится на минимальном или неопределимом уровне. Если осмоляльность превышает этот порог, то уровень вазопрессина в плазме круто повышается прямо про­порционально ее осмоляльности. Наклон линии, отражающей

 

Рис. 9—3. Зависимость содержания вазопресси­на (ВП) в плазме от ее осмоляльности у здоро­вого взрослого человека и больного с полиурией различной этиологии (перепечатано с разре­шения из публикации Robertson и соавт. [18]).

Черные кружки — здоро­вые лица (25 человек) черные квадраты — 2 боль­ных первичной полидипси­ей: черные треугольники— 2 больных нефрогенным не­сахарным диабетом; круж­ки с точкой — 8 больных гипофизарным несахарным диабетом.

связь этих двух переменных, указывает на чрезвычайную чувст­вительность системы осморегуляции. Он свидетельствует о том, что изменения осмоляльности плазмы в среднем на 1 % достаточ­но, чтобы вызвать существенные сдвиги в секреции вазопрессина.

Система осморегуляции способна реагировать не только чутко, но и весьма точно [18]. При обследовании некоторых взрослых лиц в тщательно контролируемых условиях положения тела и физической активности уровень вазопрессина в плазме и ее осмо­ляльность почти всегда обнаруживают тесную корреляцию. Срав­нительно широкий разброс, который характеризует зависимость между уровнем вазопрессина в плазме и ее осмоляльностью в популяции здоровых взрослых лиц (см., рис. 9—3), обусловлен в основном индивидуальными особенностями настройки и чувстви­тельности системы. Причины таких индивидуальных различий осморегуляторной функции во многом не известны. На «устано­вочную» точку осморецептора влияют гемодинамические пара­метры (см. ниже), но нормальные колебания объема или давле­ния крови, вероятно, не столь велики, чтобы на их счет можно было отнести различие в порогах, варьирующих от 270 до 290 мосмоль/кг. Некоторое увеличение чувствительности систе­мы может быть связано с возрастом, но опять-таки возрастной фактор не единственный, поскольку даже у молодых лиц чувст­вительность может различаться в 5 раз. Роль пола и/или половых гормонов неизвестна. В одном из исследований не было найдено-разницы в осморегуляторной функции между мужчинами и нор­мально менструирующими женщинами, тогда как в другом у женщин и получавших эстрогены мужчин чувствительность си­стемы оказалась более высокой [16].

Осморецептор неодинаково чувствителен к различным раство­ренным в плазме веществам [15, 16, 18]. Натрий и его анионы, в норме определяющие более 95% общего осмотического давления плазмы, наиболее сильные из известных веществ, стимулирующих секрецию вазопрессина. Весьма эффективны и некоторые сахара, такие, как маннитол и сахароза, по крайней мере при внутривен­ном введении. В отношении этих веществ, таким образом, меха­низм регуляции обладает свойствами истинного осморецептора. С другой стороны, повышение осмоляльности плазмы за счет мочевины или глюкозы практически не стимулирует секрецию вазопрессина. Все еще не известно, каким образом и почему осморецептор столь эффективно различает разные виды растворен­ных в плазме веществ. Согласно современным представлениям, сигналом, стимулирующим осморецептор, служит снижение содер­жания внутриклеточной жидкости под действием осмотических сил. Если эта гипотеза верна, то способность данного растворен­ного вещества стимулировать секрецию вазопрессина должна бы­ла бы находиться в обратной зависимости от скорости, с которой оно попадает из плазмы в осморецептор [15]. В течение длитель­ного времени считали, что эта скорость проникновения опреде­ляется проницаемостью мембраны клеток самого осморецептора, но недавно проведенные исследования указывают на важную роль и гематоэнцефалического барьера [19].

Какова бы ни была функциональная или анатомическая осно­ва специфичности осморецептора, она имеет важное практическое значение, так как ограничивает диагностическую ценность номо­грамм (см. рис. 9—3) теми клиническими ситуациями, в которых уровень мочевины и глюкозы в плазме находится в пределах нормы. Это означает также, что ни осмоляльность плазмы, ни концентрация в ней натрия порознь не может служить универ­сальной точкой отсчета при.оценке осморегуляции секреции ва­зопрессина. Пока не будет проверена способность других при­сутствующих в плазме растворенных веществ (глицерин, ацетон или аминокислоты) влиять на секрецию вазопрессина, наиболее надежным подходом как в клинических, так и в эксперименталь­ных исследованиях должно быть определение осмоляльности плазмы и концентрации в ней натрия.

На секрецию вазопрессина могут влиять также изменения объема или давления крови. Эти гемодинамические влияния опо­средуются в основном афферентными волокнами, идущими от барорецепторов предсердий и дуги аорты и достигающими ствола мозга в составе блуждающего и языкоглоточного нервов (см. рис. 9—1). Точная локализация, число и характер связей, кото­рыми эти сигналы передаются в нейрогипофиз, неизвестны, но в них, вероятно, принимают участие первичные синапсы в ядре солитарного тракта продолговатого мозга с вторичными проекция­ми на ядра медиодорсальной области заднего гипоталамуса [20].

 

Рис. 9—4. Зависимость уровня ва­зопрессина в плазме от процента снижения артериального давле­ния (АД) у здоровых взрослых лиц и больных с идиопатической постуральной гипотензией. У здо­ровых взрослых лиц АД снижа­ли с помощью инфузии триметафана (арфонада) [21] или ортостаза сразу же после кровопуска­ния [22].

Светлые кружки — ортостаз после кровопускания; черные кружки — инфузия триметафана: светлые тре­угольники — идиопатическая орто­статическая гипотензия.

Здесь сигналы, по-видимому, интегрируются и в составе дорсального продольного пучка достигают нейросекреторных нейронов переднего гипоталамуса.

Функциональные свойства этой гемодинамической системы регуляции представлены зависимостью между уровнем вазопрес­сина в плазме и изменениями артериального давления (рис. 9—4). У здоровых взрослых лиц резкое снижение артериального давле­ния любым из нескольких способов приводило к повышению уровня вазопрессина в плазме на величину, примерно соответст­вующую степени достигаемой гипотензии. В отличие от того что наблюдается в системе осморегуляции, эта зависимость между стимулом и реакцией носит отчетливый двухфазный или криво­линейный характер. Так, хотя эпизоды умеренно тяжелой гипо­тензии почти всегда сопровождаются очень значительным повы­шением уровня вазопрессина в плазме, снижение артериального давления даже на 10% обычно не оказывает такого эффекта. Ре­гуляция секреции вазопрессина у человека изменением объема крови изучена недостаточно, но разные данные, полученные при обследовании человека и в эксперименте у животных, едино­гласно указывают на то, что регулируемые объемом механизмы реагируют двухфазным, или криволинейным образом, точно так же, как барорегуляторная система [1б]. Так, кровопускание в ко­личестве 500 мл, или примерно 7% от общего объема крови, ни­когда не приводит к изменению уровня вазопрессина в плазме у здоровых взрослых лиц, находящихся в положении лежа. Верти­кальное положение, при котором центральный или эффективный объем крови уменьшается на 8—15%, обычно вызывает 2—3-крат­ное повышение содержания вазопрессина в плазме. Сочетание кровопускания с ортостазом, которое обычно снижает централь­ный объем крови настолько, что это сопровождается некоторым снижением артериального давления, почти всегда увеличивается уровень вазопрессина в плазме в 2—3 раза. Относительно малая чувствительность секреции вазопрессина к небольшим колеба­ниям общего объема крови отчетливо отличается от очень высо­кой эффективности осмотических стимулов (рис. 9—5). Эту раз­ницу необходимо учитывать при анализе регуляции водного ба­ланса и интерпретации результатов ряда широко применяемых диагностических проб на секрецию вазопрессина.

 

 

Рис. 9—5. Схематическое изображение зависимо­сти стимул—реакция в отношении уровня вазо­прессина (ВП) в плазме и процента изменения осмоляльности плазмы (1) общего объема кро­ви (2) и артериального давления (3) у здоро­вых взрослых лиц. У экспериментальных жи­вотных получены в прин­ципе такие же, но более детализированные кри­вые в отношении всех трех стимулов [15].

Стрелкой указаны исход­ные показатели.

 

Изменения объема или давления крови достаточно значитель­ные, чтобы сказаться на секреции вазопрессина, не обязательно ограничивают влияние осморегуляторной системы [16, 18]. Их эф­фект, по-видимому, сводится лишь к изменению «настройки» этой системы, что увеличивает или снижает действие данного осмоти­ческого стимула (рис. 9—6). Так, даже в условиях значительной гиповолемии и/или гипотензии уровень вазопрессина в плазме все еще может снижаться или повышаться при соответствующих изменениях осмоляльности плазмы. Этот вид взаимодействия меж­ду осмотическими и гемодинамическими стимулами может иметь важные физиологические и патофизиологические последствия. Он свидетельствует также о том, что эти две системы регуляции, хотя и различаются по локализации и функции, но в конце концов

 

Рис. 9—6. Схематическое изображение зависимости между уровнем вазопрессина (ВП) в плазме и ее осмоляль­ностью в условиях раз­личного объема крови и/или давления. Жирная линия — нормоволемическое и нормотензивное состояние. Цифры со знаком «минус» ука­зывают на процент снижения, а со знаком «плюс» — процент повы­шения объема и давле­ния крови. замыкаются на одной и той же популяции нейросекреторных нейронов. Как и где происходит такая интеграция — совершенно неизвестно, но, вероятно, в ее осуществлении участвует один или несколько интернейронов, связывающих осморецептор с нейро­секреторными клетками [18].

Секрецию вазопрессина могут стимулировать и разнообраз­ные факторы, не связанные с осмотическим давлением или гемо­динамикой. Одним из наиболее действенных факторов, по крайней мере у человека, является тошнота [16]. Путь опосредования этого эффекта не полностью ясен, но, вероятно, включает хеморецепторную триггерную зону в area postrema продолговатого мозга (см. рис. 9—1). Он может активироваться различными вещества­ми и процедурами (апоморфин, никотин, алкоголь и рвотный по­зыв). Их эффект на секрецию вазопрессина проявляется немед­ленно и крайне интенсивен. Даже при преходящей тошноте, не сопровождающейся рвотой или изменениями артериального давле­ния, нередко можно наблюдать повышение уровня вазопрессина в 100—1000 раз. Предварительное введение флуфеназина (фторфеназин), галоперидола или прометазина (дипразин) [23] в дозах, достаточных для предотвращения тошноты, полностью снимает реакцию вазопрессина. У грызунов, конституционально не спо­собных к рвоте, резко снижена и реакция вазопрессина на апо­морфин и другие рвотные стимулы.

Менее эффективным, но столь же постоянным стимулом сек­реции вазопрессина, является острая гипогликемия [15, 24]. Ре­цепторы и пути, опосредующие этот эффект, неизвестны, но, по-видимому, отличаются от таковых для осмотических, гемодина­мических и рвотных воздействий [25]. Чувствительность этой реакции оценена не точно, но, вероятно, аналогична таковой в отношении гормонов передней доли гипофиза. Снижение уровня глюкозы в плазме натощак на 50% У здоровых взрослых лиц, как правило, повышает содержание вазопрессина в плазме в 2—4 ра­за, а у крыс — даже в 10 раз. Величина реакции может зависеть также от скорости снижения уровня глюкозы в плазме, посколь­ку, несмотря на сохранение гипогликемии в течение 1 ч и более, уровень вазопрессина обычно быстро нормализуется. Фактором, «запускающим» секрецию вазопрессина, может быть внутрикле­точное содержание глюкозы или одного из ее метаболитов, так как 2-дезоксиглюкоза также является мощным стимулом секре­ции этого гормона [26, 27].

К регуляции секреции вазопрессина причастна и система ренин — ангиотензин [17, 18, 28]. Ангиотензин, вероятно, дейст­вует на одну или несколько областей в ЦНС, поскольку он ока­зывается наиболее эффективным при инъекции непосредственно в желудочки мозга или мозговые артерии. Уровень ренина и/или ангиотензина в плазме, необходимый для стимуляции секреции вазопрессина, не установлен, но, вероятно, достаточно высок. Практически во всех опубликованных до сих пор работах ангио­тензин вводили в дозах, повышающих давление, но тем не менее уровень вазопрессина в плазме повышался лишь в 2—4 раза. Не­известно, активируется ли когда-либо эндогенная система ренин— ангиотензин в такой степени, чтобы это могло стимулировать секрецию вазопрессина. Та же неопределенность существует в отношении изоренинов, обнаруженных в мозге и СМЖ.

Давно считают, что неспецифический стресс, вызываемый та­кими факторами, как боль, эмоции или физическая нагрузка, усиливает секрецию вазопрессина [29]. Однако не было показано, опосредуется ли этот эффект особым путем или он является следствием какого-то вторичного стимула, например гипотензии и/или тошноты, которые могут обусловливаться вазовагальным рефлексом на боль или сильную эмоцию. По крайней мере у крыс разнообразные стрессоры, активирующие гипофизарно-надпочечниковую систему, не влияют на уровень вазопрессина в плазме, если они в то же время не снижают артериального давления [16]. Неизвестно, обладают ли животные других видов большей чувст­вительностью к повреждающим факторам как таковым. Резкое повышение уровня вазопрессина, вызываемое манипуляциями на брюшной полости у человека и собак, находящихся под наркозом, считают результатом раздражения ноцицептивных путей [30, 31], но столь же вероятным объяснением могло бы служить опосре­дование этого эффекта рвотным рефлексом [16]. Решение этих вопросов важно для понимания регуляции секреции вазопрессина особенно у больных с неадекватной секрецией его в сочетании с тяжелыми болевыми ощущениями.

Секреция вазопрессина изменяется и под действием различ­ных лекарственных средств и гормонов (табл. 9—1) [17, 32]. Мно­гие стимуляторы, например изопротеренол (изадрин), никотин и апоморфин, действуют, вероятно (по крайней мере отчасти), че­рез снижение артериального давления и/или тошноту [16, 17, 23]. Другие, например гистамин, брадикинин, простагландины, b-эн­дорфин, большие дозы морфина и внутривенное введение цикло-

Таблица 9—1. Лекарственные вещества и гормоны, влияющие на секрецию и эффект вазопрессина

I. Влияние на секрецию А. Стимулирующее

1. Ацетилхолин

2. Никотин

3. Апоморфин

4. Морфин (высокие дозы)

5. Адреналин

6. Изопротеренол (изадрин)

7. Гистамин

8. Брадикинин

9. Простагландины

10. бета-Эндорфин

11. Циклофосфамид (цикло­фосфан) внутривенно

12. Винкристин

13. Инсулин

14. 2-Дезоксиглюкоза

15. Ангиотензин 16; Хлорпропамид? 17. Клофибрейт? 18. Карбамазепин?

Б. Тормозное

1. Алкоголь

2. Норадреналин

3. Флуфеназин (фторфеназин)

4. Галоперидол

5. Прометазин (дипразин)

6. Оксилорфан, буторфанол, мор­фин (низкие дозы)

7. Фенитоин (дифенин) внутри­венно?

8. Глюкокортикоиды?

II. Влияние на почки А. Потенцирующее

1. Хлоряропамид

2. Индометацин

3. Ацетилсалициловая кис­лота

4. Тиазиды

5. Клофибрейт?

6. Карбамазепин?

Б. Ингибирующее

1. Барбитураты

2. Литий

3. Тетрациклины

4. Метоксифлуран

5. Глибурид

6. Изофосфамид

7. Алкалоиды барвинка

8. Вазопрессиновая кислота

9. Глюкокортикоиды?

 

фосфамида (циклофосфан), изучены недостаточно полно, чтобы можно было очертить механизм их действия, но также могли бы влиять с помощью одного или того и другого механизмов. Как уже отмечалось, инсулин и 2-дезоксиглюкоза действуют, по-види­мому, вызывая внутриклеточную глюкопению, тогда как ангио­тензин обладает неизученным центральным эффектом. Винкри­стин может действовать путем разрушения микротрубочек в нейрогипофизе и/или периферических нейронах, участвующих в регуляции секреции вазопрессина. По поводу стимулирующего эффекта хлорпропамида, клофибрата и карбамазепина все еще имеются разногласия, и механизм их действия, если он сущест­вует, остается неясным.

Вазоактивные вещества, подобные норадреналину, тор­мозят секрецию вазопрессина путем повышения артериального давления [17]. Дофаминергические антагонисты, подобные флуфеназину (фторфеназин), галоперидолу и прометазину, действуют, вероятно, подавляя активность хеморецепторной триггерной зо­ны, поскольку они специфически тормозят секрецию вазопрессина только на рвотные, а не осмотические или гемодинамические сти­мулы. Глюкокортикоиды у здоровых лиц и больных с недостаточ­ностью функции надпочечников, по-видимому, оказывают тор­мозное действие, но все еще не ясно, действуют они центрально или за счет повышения объема и давления крови. Ингибиторный эффект внутривенного введения фенитоина в лучшем случае не­постоянен, и механизм его действия неизвестен. Опиаты, такие, как оксилорфан, буторфанол или низкие дозы морфина, постоян­но угнетают секрецию вазопрессина у крыс и обладают, вероят­но, аналогичным действием у человека. Механизм их действия пока не установлен, но связан, по-видимому, с их агонистическим, а не антагонистическим влиянием на рецепторы, поскольку тор­мозное действие всех трех соединений блокируется налоксоном.

Вместе с тем неясно, влияют ли факторы, модулирующие сек­рецию вазопрессина в плазму из pars nervosa, на его секрецию из двух других отделов нейрогипофизарной системы. Эта неоп­ределенность особенно велика применительно к тубероинфундибулярному тракту, который, как отмечалось, по-видимому, секре­тирует свои продукты в аденогипофиз по воротным венам. Плазма крови из этих сосудов содержит чрезвычайно высокие концентра­ции вазопрессина при стрессе, сопровождающем крупные опера­ции и наркоз [З], но неизмененный исходный уровень вазопрес­сина в этих сосудах и влияние на него более физиологических стимулов остаются неизвестными. Соответствующие сведения имели бы очевидное значение для понимания роли (если таковая имеет место) вазопрессинсодержащих нейронов воронки в регу­ляции функции передней доли гипофиза. Регуляция секреции вазопрессина в III желудочек и СМЖ изучена не намного лучше, Как у человека, так и у экспериментальных животных концен­трация вазопрессина в СМЖ всегда ниже, чем в плазме крови, но при изменениях гидратации или объема циркулирующей кро­ви она повышается или снижается так же, как в плазме.

ОКСИТОЦИН

Отсутствие прямого и специфического метода определения окси­тоцина в жидких средах организма является значительным пре­пятствием для понимания регуляции его секреции. Сущест­вуют биологические методы, как прямые, так и косвенные, но в их специфичности можно сомневаться, поскольку свойствами окситоцина в существенной степени обладает и вазопрессин. Именно эти перекрестные эффекты могут (по крайней мере от­части) обусловливать представление о реакции окситоцина и ва­зопрессина на одни и те же стимулы. Недавно удалось разрабо­тать более специфический радиоиммунологический метод опре­деления окситоцина, который должен способствовать уточнению и расширению современных представлений о регуляции секреции этого гормона.

Одним из стимулов секреции окситоцина, который уже в на­стоящее время представляется вполне определенным, является кормление грудью. Эффект опосредуется, по-видимому, чувстви­тельными волокнами, идущими от соска молочной железы в гипо­таламус через спинной мозг, ретикулярную формацию и меди­альный продольный пучок. По не совсем понятным причинам активация этого пути вызывает вспышкообразную секрецию ок­ситоцина. Аналогичное действие оказывает, по-видимому, расши­рение шейки матки и/или влагалища. Последнее может опреде­лять очень резкое повышение уровня окситоцина, наблюдаемое в родах. Эстрогены, по-видимому, усиливают эффекты многих из этих стимулов, а также увеличивают секрецию окситоцина в ис­ходном состоянии.

НЕЙРОФИЗИН

Каждый из нейрофизинов выделяется, по-видимому, в сопровож­дении своего гормона [3]. Например, никотин специфически по­вышает концентрацию в плазме нейрофизина, связанного с вазо­прессином, а эстрогены специфически повышают уровень друго­го нейрофизина, который, как принято считать, связан с оксито­цином. Эта зависимость подтверждает экзоцитарную теорию гормональной секреции и в какой-то степени позволяет судить о секреции гормона по результатам определения нейрофизинов в плазме. Однако концентрация нейрофизинов в плазме не всегда изменяется параллельно изменению концентрации гормона. Это расхождение чаще всего наблюдается при действии таких физио­логических стимулов, как гипертония, или дегидратация, под влиянием которых уровень вазопрессина в плазме нередко повы­шается при отсутствии заметного повышения уровня соответст­вующего нейрофизина. Это может быть следствием чисто методи­ческих трудностей определения небольшого прироста содержания нейрофизина из-за малой чувствительности метода определения и/или относительно высокого исходного уровня иммунореактивно­сти нейрофизина в плазме. В исходном состоянии молярное отно­шение вазопрессина к своему нейрофизину в плазме составляет приблизительно 1:40, что резко отличается от отношения 1: 1, ко­торое следует из результатов опытов по связыванию, а также прямых определений содержания вазопрессина и его нейрофи­зина в гипофизе. Таким образом, эти два вещества, очевидно, ли­бо совершенно по-разному распределяются и подвергаются кли­ренсу, либо в каких-то условиях секреции попадают в перифе­рическую кровь в разных количествах.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛИРЕНС

Попадая в системный кровоток, вазопрессин быстро распределя­ется по внеклеточной жидкости [16]. У здоровых взрослых лиц равновесие между внутри- и внесосудистым пространствами до­стигается в основном в течение 10—15 мин. Скорость, с которой вазопрессин диффундирует через капиллярную мембрану, вполне соответствует небольшим размерам его молекул и отсутствию комплексирования с нейрофизином или другими макромолекуляр­ными компонентами плазмы [10, 35]. После уравновешивания кон­центрация вазопрессина в плазме продолжает снижаться, но уже с меньшей скоростью. Полупериод второй фазы, который пред­положительно характеризует необратимый или метаболический клиренс, у здоровых лиц значительно варьирует, но в популяции в целом составляет в среднем около 20 мин. Скорость метаболи­ческого клиренса, определяемая как в постоянных условиях, так и с помощью метода импульсного введения гормона, также зна­чительно колеблется, но, по данным обоих методов, составляет в среднем около 10 мл/кг в минуту [15, 35]. У мелких животных, например у крыс, для которых характерен сравнительно высо­кий минутный объем сердца, клиренс вазопрессина обычно про­текает гораздо быстрее.

Хотя in vitro многие ткани обладают способностью инакти­вировать вазопрессин, основной клиренс его in vivo осуществля­ется, по-видимому, в печени и почках [35]. Это справедливо, оче­видно, даже в отношении беременных, в плазме крови которых содержится фермент, способный in vitro быстро разрушать гор­мон. Ферментативные процессы, с помощью которых печень и почки инактивируют вазопрессин, выяснены недостаточно точно, но, по-видимому, включают начальное восстановление дисульфид­ного мостика, а затем расщепление связи между 1-м и 2-м остат­ком аминопептидазой. Дальнейшее разрушение, а также продук­ты пептида, попадающие в плазму и/или мочу, в настоящее время неизвестны.

Какая-то часть вазопрессина не разрушается и экскретируется с мочой в интактном виде [16, 35]. Это количество может значи­тельно варьировать, но обычно весьма мало по сравнению с метаболизируемой фракцией. У нормально гидратированных здоро­вых взрослых лиц, например, мочевой клиренс вазопрессина колеблется от 0,1 до 0,6 мл/кг в минуту или составляет примерно от 1 до 5% от скорости общего клиренса. Механизм экскреции вазопрессина изучен недостаточно. По всей вероятности, гормон фильтруется в почечном клубочке, а затем с вариабельной ско­ростью реабсорбируется в одном или нескольких участках каналь­ца. Этот процесс каким-то образом сопряжен с динамикой натрия в почках, поскольку показано, что мочевой клиренс вазопрессина резко изменяется в тесной зависимости от изменения клиренса растворенных веществ [16]. Определение экскреции вазопрессина не всегда дает надежные указания на изменения его уровня в плазме и результаты таких определений в условиях значительных изменений клубочковой фильтрации и/или экскреции растворен­ных веществ необходимо трактовать с осторожностью.

Распределение и клиренс окситоцина во многих отношениях аналогичны таковым вазопрессина. О судьбе нейрофизинов в на­стоящее время почти ничего не известно, за тем исключением, что они также могут обнаруживаться в моче.

ДЕЙСТВИЕ

Наиболее важным биологическим эффектом вазопрессина явля­ется сохранение воды в организме путем снижения выделения мочи. Этот антидиуретический эффект осуществляется за счет усиления реабсорбции не содержащей растворенных веществ в дистальных и/или собирательных канальцах почки [36] (рис. 9—7). В отсутствие вазопрессина мембраны, выстилающие эту часть нефрона, формируют непреодолимое препятствие для диффузии воды и растворенных веществ. Гипотонический фильтрат, обра­зующийся в более проксимальных отделах нефрона, без измене­ния проходит через дистальный каналец и собирательный проток. В таких условиях, называемых водным диурезом, осмоляльность и ток мочи у здорового взрослого человека обычно составляют примерно 60—70 мосммоль/кг и 15—20 мл/мин соответственно.

В присутствии вазопрессина гидроосмотическая проницаемость дистальных и собирательных канальцев увеличивается, что со­здает возможность диффузии воды по осмотическому градиенту,. существующему в норме между канальцевой жидкостью и изото­нической или гипертонической средой коркового и мозгового слоя почки (см. рис. 9—7). Поскольку вода реабсорбируется без растворенных веществ, осмотическое давление оставшейся мочи повышается, а ее объем и скорость тока уменьшаются. Количест­во воды, реабсорбируе

⇐ Предыдущая75767778798081828384Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: