Пероральные антикоагулянты

Эти антикоагулянты являются дериватами кумарина и инданедиона, которые действуют как антагонисты витамина К. В США наиболее часто используется натриевая соль варфарина (кумадин).

Варфарин почти всегда вводится перорально, но имеется также препарат для инъекций. Варфарин представляет собой эквимолярную смесь двух активных изомеров, S- и R-форм. Изомерический состав вафарина важен в клиническом отношении, так как S-варфарин в 5 раз более мощный антагонист витамина К, чем R-форма. Препараты, ингибирующие выведение метаболитов S-формы, потенцируют антикоагулянтную активность варфарина в большей степени, чем препараты, ингибирующие клиренс R-формы.

Варфарин быстро абсорбируется желудочно-кишечным трактом, и пиковая концентрация в крови достигается в пределах 90 мин. В крови он циркулирует в основном связанным с альбумином и только 3 % находится в свободной форме в плазме. Но именно этот свободный варфарин биологически активен. Период полусуществования варфарина составляет в среднем 36-42 ч. Он превращается печенью в неактивный метаболит, который конъюгируется с глюкуроновой кислотой и выделяется с мочой и калом.

Препараты, которые мешают связыванию варфарина с альбумином или его экскреции, также снижают абсорбцию витамина К и нарушают реакцию организма на варфарин. Следовательно, реакция на препарат зависит от фармакокинетических факторов (различия в абсорбции или метаболическом клиренсе варфарина), фармакодинамических факторов (разница в гемостатической реакции), технических факторов (лабораторные ошибки, плохое взаимодействие между врачами и больными) и пока еще неясных факторов.

Варфарин и другие кумарины оказывают антикоагулянтное воздействие за счет нарушения циклической конверсии витамина К и его окисленной формы — эпоксида витамина. Восстановленный витамин К является кофактором для пострибосомального у-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты факторов II, VII, X, IX, ПС, ПS. у-Карбоксилирование этих белков приводит к конформационному изменению, которое в присутствии кальция способствует связыванию с фосфолипидами мембран и тем самым проявлению биологической активности. Лечение варфарином снижает функциональную активность этих витамин К-зависимых белков и приводит к развитию гипокоагуляционного состояния крови. Самое раннее проявление эффекта варфарина — изменение содержания ФVIl и ПС, поскольку у этих белков короткий период полусуществования (6 ч), затем — Ф1Х и ФХ и ПS (24-48 ч) и наконец содержания протромбина (72 ч). Основная задача лечения состоит в снижении количества протромбина для минимизации образования тромбина, поэтому противосвертывающий эффект варфарина не достигается ранее чем через 3 дня.

Разовая доза варфарина у пожилых больных, женщин и больных с гемостатическими нарушениями должна быть низкой. Для других пациентов допустимо начинать с более высокой дозы. Ее следует повторять последовательно в течение 3-х дней, а затем отрегулировать в зависимости от ПВ или MHO. Большие дозы, равные 20 мг, быстро изменяют MHO вследствие выраженной супрессии ФVII, но для проявления антикоагулянтного эффекта in vivo на протромбин требуется 3 дня. Кроме того, большие дозы иногда вызывают существенное снижение уровня ПС и способствуют возникновению варфарининдуцированного некроза кожи.

Мониторинг пероральной терапии антикоагулянтами

Мониторинг результатов терапии осуществляют по величине ПВ. Тест стандартизован и называется ПВ/МНО (описан в разделе лабораторных тестов). Его величины при определении показаний к антикоагулянтной терапии представлены в табл.

Продолжительность лечения

Продолжительность краткосрочного лечения составляет 1 мес при подготовке к кардиоверсии. При тромбозе глубоких вен и легочной эмболии среднее время лечения 3-6 мес. Долгосрочное лечение длится свыше 12 мес (рецидивирующая тромбоэмболия). Больные с фибрилляцией предсердий, протезированными клапанами сердца, ревматическим заболеванием сердца, артериальным трансплантатом и тромбофилией или АФС нуждаются в постоянном, или пожизненном, приеме антикоагулянтов.

Тромбоцитопатии

Качественные нарушения функции тромбоцитов, имеющие клиническое значе-ниe, могут быть врожденными или приобретенными в результате воздействия лекарственных средств или вследствие системного заболевания. Тем не менее, тромбоцитарная дисфункция per se обычно не связана с тяжелым спонтанным геморрагическим диатезом. Сильное кровотечение возникает у таких больных почти исключительно в связи с хирургическим вмешательством, травмой, экстракцией зуба и другими видами гемостатического стресса. У больных с качественной тромбоцитарной дисфункцией легко возникают синяки и периодические кровотечения из слизистой (например, носовые кровотечения, кровоточивость десен при чистке зубов, скрытое желудочно-кишечное кровотечение). Гемартрозы и глубокие кровоизлияния в мягкие ткани характерны для тяжелой недостаточности одного из гуморальных факторов свертывания и обычно не связаны с тромбоцитами. Качественную тромбоцитарную дисфункцию

следует подозревать на основании подтверждающих данных анамнеза, патологического изменения ВК при нормальных значениях АЧТВ, протромбинового и тромбинового времени, а также нормальном количестве тромбоцитов. Измерение агрегационной способности тромбоцитов у таких больных обычно позволяет поставить специфический диагноз. При анамнезе, предполагающем дисфункцию, но нормальном ВК чрезмерное увеличение последнего после обычной дозы аспирина, введенного перорально (так называемый тест толерантности к аспирину), позволяет выявить пациентов, которым показано дальнейшее обследование с использованием агрегометрии. Если у больного увеличены ВК и АЧТВ, можно подозревать болезнь Виллебранда.

Болезнь Виллебранда — наиболее распространенное наследственное гемофилическое заболевание человека. В различных популяциях ее распространенность составляет от 1 % до 2 % и более. Поскольку патология вызвана недостаточностью или качественной аномалией белкового комплекса фактор Виллебранда-фактор VIII, то это по сути дефект гуморальной системы свертывания. Однако нормальная концентрация и функция ФВ имеет значение и для поддержания функции тромбоцитов. Таким образом, болезнь Виллебранда считается также нарушением тромбоцитарной функции. ФВ присутствует в плазме и субэндотелиальном экстрацеллюлярном матриксе и связывается специфически с гликопротеином тромбоцитарной мембраны ГП Ib и вторично с ГП IIb-IIIa. ФВ играет важную роль в начальной адгезии тромбоцитов к коллагену и другим белкам внеклеточного матрикса при повреждении субэндотелиальной поверхности. Болезнь Виллебранда может быть результатом двух разных молекулярных дефектов продукции ФВ: количественно низкого синтеза функционально нормального белка ФВ; 2) количественно нормального синтеза ФВ с нарушенной функцией. Эти два класса дефектов называются соответственно болезнь Виллебранда типа I и типа ПА. Частота первого составляет более 70 %, второго — 10-15 %. Функциональную недостаточность ФВ можно определить в лаборатории как ослабленную способность плазмы больного поддерживать ристоцетининдуцированную агрегацию тромбоцитов in vitro. Эта способность называется активностью кофактора ристоцетина и является обычно пониженной при болезни Виллебранда типа I и типа IIА. Третий (редкий) вариант заболевания — тип IIВ, характеризуется повышенным сродством дефектных ФВ-мультимеров с высокой молекулярной массой к ГП Ib, что приводит к специфической адсорбции этих мультимеров на тромбоцитарной мембране и в итоге – к недостаточности ФВ с высокой молекулярной массой в циркулирующей крови, а также, к тромбоцитопении, по-видимому, из-за внутрисосудистой агрегации тромбоцитов. При этом редком варианте индуцированная ристоцетином агрегация тромбоцитов (при низкой дозе ристоцетина) парадоксально повышена.

Синдром Бернара-Сулье – редкое наследственное нарушение функции тробоцитов, характеризующееся дефектом мембранного комплекса ГП Ib. Так как ГП Ib является основным рецептором для фактора Виллебранда, у этих больных клиническая картина напоминает болезнь Виллебранда умеренной тяжести и обычно проявляется в младенческом или раннем детском возрасте. Функционально, как и при БВ, нарушается адгезия тромбоцитов к сосудистому субэндотелиальному матриксу. Хотя агрегация тромбоцитов под действием обычных агонистов нормальна, индуцированная ристоцетином агрегация существенно нарушена или вообще отсутствует и не корригируется добавлением нормального фактора Виллебранда. К другим характерным клиническим особенностям относится тромбоцитопения (от слабой до умеренной) и увеличение объема циркулирующих тромбоцитов. Склонность к кровотечению может быть достаточно выраженной и даже приводить к гибели отдельных больных, однако у других пациентов тяжесть заболевания со временем ослабевает.

Тромбастения Гланцмана. Это редкое врожденное качественное нарушение тромбоцитов, возникающее в результате отсутствия или дисфункции мембранного рецептора фибриногена и ГП IIb-IIIa. Как и синдром Бернара-Сулье, тромбастения Гланцмана обычно начинает проявляться в младенческом или раннем детском возрасте и характеризуется склонностью к внутрикожным кровоизлияниям, носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен и меноррагией. ВК отличается от нормы, как и все агрегационные пробы, за исключением ристоцетиновой. При этой серьезной дисфункции тромбоцитов нарушаются связывание фибриногена с мембраной клетки и в результате — "сшивание" тромбоцитов при участии фибриногена, что необходимо для их агрегации. У таких больных сохраняется только ристоцетининдуцированная агрегация, не зависимая от фибриногена и зависимая исключительно от остающихся в норме при этом заболевании фактора Виллебранда и мембранного ГП Ib.