 |
Тромбоцитарные гликопротеины и их лиганды
|
|
|
|
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
Киров-2010
УДК 616 – 005.1. – 005.6 – 092- 07 (075.8)
ББК 52.5я73
П20
Печатается по решению РИС Кировской государственной медицинской академии от 26.04. 2010 г. (Протокол № 18)
Патофизиология гемостаза: Учебное пособие для студентов медицинских вузов /Сост. А.П. Спицин, И.С. Бяков - Киров: ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава», 2010 г. – 80 с.,13 рис., 6 табл.- Библиогр.: 8 назв.
В учебном пособии изложены основные теоретические вопросы по проблеме гемостаза. С современных позиций представлены характеристики сосудистого, тромбоцитарного и коагуляционного компонентов гемостаза, основных антикоагуляционных факторов, механизмы их функционирования в норме. Рассматриваются основные методы исследования и принципы оценки системы гемостаза. Особое внимание уделяется патофизиологическим аспектам основных геморрагических и тромбофилических расстройств. Учебное пособие рассчитано на студентов 2, 3 и 6 курсов медицинских вузов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов.
Рецензент: доктор медицинских наук, профессор Косых А.А.
© ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава», Киров, 2010 г.
© Спицин А. П., Бяков И.С., 2010 г.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие.………………………………………………………………………...4
Методические указания …………………………………………………………….4
1. Физиология гемостаза и антигемостаза ………………………………………...5
1.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.…………………………………….6
1.1.1. Роль сосудов и эндотелия...…………………………………………...6
1.1.2. Клеточное звено.……………………………………………………….9
1.1.3. Основные этапы первичного гемостаза ……………………………..12
1.2. Коагуляционный гемостаз …………………………………….…………...19
|
|
|
1.2.1. Факторы свёртывания.…………………………………………….....19
1.2.2. Фазы свёртывания …………………………………………………….21
1.3. Характеристика антигемостатических факторов..………………….........24
1.3.1. Физиологические антикоагулянты ………………………………….24
1.3.2. Система фибринолиза ………………………………………………..27
2. Исследование системы гемостаза ……………………………...………………30
2.1. Тесты для оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза....……………30
2.2. Тесты для оценки активности плазменных коагулянтов ….……………..31
2.3. Тесты для определения антикоагуляционных факторов....……………...36
2.4. Тесты для исследования фибринолитической системы …………………37
3. Патофизиология гемостаза …….……………….………..……………………..39
3.1. Геморрагические диатезы..………….…………………………………….39
3.1.1 Вазопатии …………………………………………………………..….41
3.1.2.Нарушения тромбоцитов ……………………………………………..43
3.1.3.Коагулопатии...……………………………………………….……….50
3.1.4.Нарушения антигемостатических факторов...………..……………..55
3.2. Тромбофилии …...…………………………...………………………….….56
3.3. ДВС - синдром.....…………….……………………………………………56
4. Вопросы и задания для контроля знаний...……………………………………63
5. Рекомендуемая литература..................…………………………………………77
Предисловие
Кровь обладает механизмами, препятствующими её потере. Совокупность механизмов, обеспечивающих остановку кровотечения, называется системой гемостаза. Задача гемостаза – создание тромбов, прекращение кровопотери и восстановление целостности сосудистой стенки. Соразмерная работа системы гемостаза требует постоянных уравновешивающих влияний со стороны антигемостаза. Антигемостаз – комплекс механизмов, обеспечивающих несмачиваемость интактной сосудистой стенки и жидкое состояние крови в нормальных сосудах, а также локальный характер и обратимость тромбоза.
|
|
|
Методы исследования системы гемостаза позволяют лучше усвоить принципы её анализа и оценки. В свою очередь это способствует улучшению понимания патофизиологии гемостаза. Изучение нарушений механизмов гемостаза и антигемостаза является важным и актуальным для будущих врачей, желающих развивать свои медицинские знания. Приведенные в пособии таблицы и рисунки помогут в усвоении сложных вопросов гемостаза.
Методические указания
Учебное пособие предназначено для студентов 2, 3 и 6 курсов медицинских вузов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов и ВСО (42 часа). В учебном пособии содержится информационный материал по теме, ситуационные задачи и тестовые задания для самоконтроля, список учебной литературы, рекомендуемой для углублённого изучения темы. Данное пособие может быть использовано для самостоятельной внеаудиторной работы при подготовке к занятиям по темам: «Патология гемостаза», «Методы исследования гемостаза. Принципы оценки нарушений системы гемостаза», «Воспаление», «Типовые нарушения периферического кровообращения», так и для самоконтроля по данным темам. Для освоения представленного в учебном пособии материала, необходимо знание основ физиологии системы крови, основных принципов анализа и оценки системы гемостаза.
Физиология гемостаза и антигемостаза.
Антигемостаз и гемостаз - совокупность функционально-морфологических и биохимических механизмов, обеспечивающих сохранение жидкого состояния крови, предупреждение и остановку кровотечений, а также целостность кровеносных сосудов. Задача антигемостатических механизмов – обеспечить несмачиваемость интактной сосудистой стенки и жидкое состояние крови в нормальных сосудах, а также локальный характер и обратимость тромбоза. В этом принимают участие:
· неповреждённый эндотелий;
· физиологические антикоагулянты;
· фибринолитическая система.
Задача гемостаза – создание тромбов, прекращение кровопотери и восстановление целостности сосудистой стенки. Принято выделять три основных звена гемостаза:
· сосудистое звено;
· тромбоцитарно-лейкоцитарное звено;
· система свертывания крови (коагуляционное звено).
|
|
|
Тромбообразование осуществляется при запуске двух механизмов: сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного. В сосудисто-тромбоцитарном механизме свертывания крови участвуют сосуды, окружающая их ткань и форменные элементы крови (главная роль принадлежит тромбоцитам). В коагуляционных реакциях принимают участие специальные белки, фосфолипиды (из клеточных мембран), ионы кальция. Первичный (микроциркуляторный) гемостаз обеспечивает остановку кровотечения из сосудов русла микроциркуляции диаметром до 100 мкм. Вследствие активации сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза образуется белый тромбоцитарно-лейкоцитарный тромб. При нарушении этого процесса преобладают капиллярные кровотечения. Нарушения данного механизма является причиной почти 80% кровотечений и составляет 95% случаев тромбообразования. Вторичный (коагуляционный) гемостаз является продолжением сосудисто-тромбоцитарного и развивается на его основе. Коагуляционный гемостаз обеспечивает остановку кровотечений из сосудов, диаметр которых превышает 100 мкм. В результате запуска этого механизма образуется красный тромб, который состоит из фибрина и форменных элементов крови. Образовавшийся фибрин подвергается разрушению под влиянием плазмина (фибринолиз). При нарушении вторичного гемостаза развивается гематомный тип кровоточивости. В организме эти механизмы тесно связаны и не могут функционировать раздельно.
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.
Сосудистое звено.
Сосудистая стенкапринимает важное участие в реализации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза посредством включения гемостатических и антигемостатических механизмов (рис. 1).
Рис.1. Роль эндотелия в поддержании жидкого состояния крови и тромбообразовании.
В условиях нормы эндотелий эффективно предупреждает процессы адгезии, агрегации тромбоцитов, а также реакции коагуляции. Фибриновая выстилка предохраняет от активации контактную систему плазмы и препятствует сближению тромбоцитов с эндотелием. Способность эндотелия сохранять кровь в жидком состоянии обеспечивается синтезом антигемостатических паракринных регуляторов например ингибитора агрегации тромбоцитов простациклина, монооксида азота (NO), антикоагулянтных и антиагрегантных белков, а также отрицательным зарядом эндотелиальных клеток. Эндотелиальный белок тромбомодулин препятствует уже начавшейся коагуляции. Основной функцией тромбомодулина является инактивация тромбина и превращение (модификация) его в мощный активатор антикоагулянтной системы - протеин С. За счет этого происходит значимое снижение скорости коагуляционных реакций. Эндотелий участвует в фибринолизе за счёт синтеза и выделения в кровоток тканевого плазминогенового активатора, который активирует плазминовую систему. Активация (или повреждение) эндотелия сосудов запускает механизм тромбообразования и способствует спазму повреждённого сосуда.
|
|
|
Нарушение целостности эндотелия имеет два важных следствия.
· Активация механизмов гемостаза:
а) демаскирование коллагена, в результате чего происходит контактная активация тромбоцитов и фактора Хагемана (Ф.ХII);
б) освобождение из поврежденных клеток сосудистой стенки АДФ, который является сильным активатором адгезии и агрегации тромбоцитов;
в) освобождение тканевого тромбопластина (ф.III), который запускает внешний механизм свертывания крови и образование небольшого количества тромбина непосредственно в месте повреждения сосуда;
г) освобождение фактора фон Виллебранда — гликопротеина, образующегося в эндотелиальных клетках, принимающего участие во взаимодействии тромбоцитов с сосудистой стенкой, и являющегося носителем для антигемофильного глобулина (ф.VIII).
· Уменьшение тромборезистентности сосудистой стенки:
а) уменьшение образования простациклина — вещества, являющегося основным дезагрегантом сосудистой стенки;
б) уменьшение образования и секреции антитромбина III — очень сильного естественного антикоагулянта;
в) уменьшение способности эндотелия фиксировать на своей поверхности комплекс гепарин-антитромбин III,
г) нарушение способности эндотелиальных клеток образовывать и освобождать мощные активаторы фибринолиза.
Сосудистая стенка обеспечивает локальность гемостатических и антигемостатических процессов, регулируя их равновесие. Повреждения сосудистой стенки могут приводить к циклическому волнообразному преобладанию то одного, то другого из этих процессов в регионарных сосудах или даже во всей кровеносной системе. Такая картина системных колебаний наблюдается при тромбогеморрагическом синдроме. Основные про- и антикоагуляционные факторы сосудистого эндотелия представлены на (рис.2).
|
|
|
| · Базальная мембрана | · Эластин | · Фибронектин |
| · Коллаген (III,IV) | · Ламинин | · Мукополисахариды |
| · Микрофибриллы | · Витронектин | · ФВ |
| · Ингибиторы протеаз | · Протеазы |
 |
Субэндотелиальные структуры (продукты секреции эндотелиальных клеток)
 |  | ||
| Антикоагулянты | Прокоагулянты | |
| ПГ I2 | Гликозаминогликаны | Тромбопластиновый фактор |
| ЭФР | АТIII-гепарин-сульфат | Фактор фон Виллебранда |
| ТАП | ПС-ТМ, ПS | ФV |
| Урокиназа | Активаторы плазминогена | Ингибиторы: ИАП-1,ИАП-2, ИАП-3 |
| АДФаза | Тромбоспондин – рецептор плазминогена | ИЛ-1,ФНО- а |
| эндотелин-1 | ||
| ФАТ |
Рис. 2. Продукты эндотелиальной клетки: ЭФР - эндотелиальный фактор релаксации (NO), ТАП- тканевой активатор плазминогена, ПС- протеин С, ТМ- тромбомодулин, ФАТ- фактор активации тромбоцитов, ИАП- ингибитор активатора плазминогена.
Васкулярное звено гемостаза начинает работать немедленно вслед за повреждением сосудистой стенки. Главный итог его работы – стойкий сосудистый спазм, ограничивающий кровопотерю, экспонирование и выделение активаторов адгезии и агрегации тромбоцитов, стимуляция фибринообразования. Недостаток или дефект в действии любого из компонентов тромбогенного потенциала сосудов приводит к геморрагическим вазопатиям.
Клеточное звено.
Основная задача клеточного звена гемостаза – формирование агглютинационной части тромба, которая осуществляет первичную остановку кровотечения и служит адсорбционной поверхностью для активации и сборки элементов системы фибринообразования. Кроме этого, клеточные участники тромбогенеза выделяют факторы, непосредственно способствующие сосудистому спазму и ускоряющие коагуляцию.
Все клеточные элементы крови принимают участие в тромбогенезе, но для тромбоцитов (в отличие от эритроцитов и лейкоцитов), прокоагулянтная функция является основной. Тромбоциты как форменные элементы крови – это безъядерные постклеточные структуры, фрагменты диаметром 3-4мкм, образующиеся из мегакариоцитов костного мозга Доказано, что в крови они живут, в среднем, 3-4 дня, а максимально – не более 8-10 суток, причём более молодые формы имеют более крупные размеры, а проходя через капилляры малого круга кровообращения, могут дробиться на более мелкие пластинки. По этой причине количество тромбоцитов всегда несколько больше в легочных венах, чем в лёгочных артериях. Покоящиеся тромбоциты имеют дискообразную форму, окружены мембраной, которая отличается высокой активностью ферментов арахидонового каскада. Под ней располагается цитоплазма, содержащая в наружном слое, гиаломере развитые элементы цитоскелета, а во внутренней зоне – грануломере – обнаруживаются митохондрии, а также 3 типа гранул содержащих медиаторы (рис.3).
Рис.3.Схематическое изображение тромбоцита человека (справа — поперечный разрез).
Под мембраной кровяной пластинки имеется кольцо из микротрубочек, а внутрь от неё отходят канальцы открытой канальцевой системы. Элементы цитоскелета представлены сократительными белками и плотной тубулярной системой - аналог саркоплазматического ретикулюма скелетных мышц, которая не соединяется с открытой канальцевой системой и служит для уплотнения пластинки. Уникальной является и коллекция поверхностных рецепторов к биологически активным веществам, которой располагает тромбоцит. Наружная мембрана имеет мощный слой поверхностных гликопротеинов, необходимых для гемостатических функций (табл.1).
Таблица 1.
Тромбоцитарные гликопротеины и их лиганды
| Гликопротеин | Лиганды | ||
| Первичные | Вторичные | ||
| ГП IIb-IIIa | Фибриноген | ФВ,фибронектин,витронектин | |
| ГП Ib-Iх | ф.Виллебранда | Тромбин | |
| ГП Ia-Iia | Коллаген | Ламинин | |
| ГП Ic-Iia | Фибронектин | Ламинин | |
| α6/IIa | Ламинин | ||
| Рецептор витронектина(СD51) | Витронектин | Тромбоспондин | |
Между тубулярными системами пространств, цитоплазма тромбоцита пронизана микрофиламентами и в ней изобилуют гранулы нескольких типов:
дельта (δ) - гранулы «плотные тельца» (имеют запасы биогенных аминов, АДФ и кальция), лизосомальные гранулы, каталаза-содержащие пероксисомы и a-гранулы (содержат различные медиаторы коагуляции и антикоагуляции), (табл.2).
Таблица 2.
|
|
|
