5. Сердечные гликозиды

Химическое строение, классификации, свойства. К сердечным гликозидам относят соединения, агликоны которых — производные стероидной группировки — циклопентанопергидрофенантрена с ненасыщенным лактонным кольцом. К классу стероидов (производных тетрациклической системы, сочетающей фенантрен и циклопентан) относят половые гормоны, гормоны надпочечников, витамины группы D, фитостерины и др. В основе структуры сердечных гликозидов находится полностью гидрированная фенантреновая группировка «ABC» (пергидрофенантрен) в сочетании с циклопентановой группировкой «D», различаются они характером лактонного цикла (лактоны — внутренние сложные эфиры оксикарбоновых кислот). Избирательное действие на сердце связано с наличием циклопентанопергидрофенантрена в сочетании с лактонной группировкой. В зависимости от характера ненасыщенной лактонной группировки (пятичленной или шестичленной) в положении 17 сердечные гликозиды подразделяют на карденолиды и буфадиенолиды

Изменение активности сердечных гликозидов связано с гидролизом (кислотным и щелочным), превращением полигликозидов в моногликозиды, распадом с образованием агликона и гликона, окислением альдегидной группы в положении С19 до карбоксильной (гликозиды строфантидина), изменением ориентации лактонного кольца из b- в a-положение, отщеплением гидроксильной группы в положении С14, нарушением пространственной структуры молекулы. Углеводный остаток не оказывает специфического влияния на характер действия гликозидов, но повышает их растворимость и облегчает всасывание. При отщеплении сахара уменьшаются токсичность гликозидов и длительность их действия. Фармакологическое действие природных гликозидов в 5-6 раз сильнее, чем их генина, что следует учитывать в технологии изготовления препаратов.

Свойства. В чистом виде гликозиды — кристаллические бесцветные соединения горького вкуса, умеренно растворимые в воде, хорошо—в спирте, хуже — в хлороформе, дихлорэтане, не растворимые в петролейном эфире и бензине. В кислой среде активность гликозидов снижается вследствие их гидролиза. В щелочах образуются неактивные изосоединения сердечных гликозидов. Сердечные гликозиды оказывают избирательное кардиотоническoe действие (усиливают силу сердечных сокращений). Они также удлиняют диастолу, уменьшают частоту сердечных сокращений, повышают диурез. В мышце сердца увеличивается синтез гликогена из молочной кислоты, улучшается утилизация кислорода. Лечебное действие сердечных гликозидов проявляется при сердечной недостаточности. Обладая общим механизмом действия, сердечные гликозиды различаются биологической активностью и токсичностью, всасываемостью и метаболизмом, степенью кумуляции и длительностью эффекта.

Качественный анализ сердечных гликозидов проводят с использованием следующих цветных реакций. • Реакция Либермана-Бурхардта (на наличие стероидной системы). Небольшое количество препарата растворяют в хлороформе, добавляют 10 капель уксусного ангидрида и 2—3 капли концентрированной серной кислоты. Появляется красное окрашивание, постепенно переходящее в зелёное. • Реакция Балье (на наличие лактонного цикла). К водному раствору препарата добавляют спиртовый раствор пикриновой кислоты и несколько капель щёлочи. Появляется оранжевое окрашивание.

Определение биологической активности осуществляют на лягушках (чаще), кошках или голубях. Активность, определённую на лягушках, выражают в ЛЕД, на кошках — в КЕД, на голубях — в голубиных единицах действия (ГЕД). 1 ЛЕД — минимальная доза, вызывающая остановку сердца лягушки в систоле (систола — сокращение, диастола — расслабление сердечной мышцы) в течение 1 ч после введения. 1 КЕД и 1 ГЕД — доза стандартного испытуемого препарата, вызывающего остановку сердца кошки или голубя, соответственно, из расчёта на 1 кг массы животного. Между ЛЕД, КЕД, и ГЕД имеются определённые соотношения, допускающие пересчёты. Карденолиды содержатся во многих растениях, особенно семейств кутровых, лилейных, норичниковых, лютиковых, конопляных, крестоцветных. Так, производные строфантидина содержатся, например, в ландыше и желтушнике.

Химическая нестабильность гликозидов, большая их чувствительность к действию кислот, оснований, ферментов (гликозидаз) затрудняет их выделение в чистом виде. выделение и очистка сердечных гликозидов основаны на мягких методах обработки и удаления балластных и сопутствующих веществ.

ТП препаратов разных групп существенно различаются.