30.Аутоиммунные заболевания и их пусковые механизмы

30. Аутоиммунные заболевания и их пусковые механизмы

Аутоиммунные заболевания - заболевания, в патогенезе которых ведущую роль играют аутореактивные лимфоциты, которые распознают антигены собственного организма как чужеродные и запускают патологические процессы, характеризующиеся деструкцией клеток-мишеней и тканей-мишеней, а также нарушением их функций (как снижением, так и усилением) и, как правило, развитием хронического воспаления. Эффекторные процессы аутоиммунных заболеваний реализуются через гуморальные (аутоантитела) и/или клеточные (аутореактивные клоны лимфоцитов) иммунные реакции. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов сопровождает практически все аутоиммунные заболевания.

За аутоиммунное поражение отвечают как Т-лимфоциты, которые непосредственно убивают клетки (так происходит при сахарном диабете 1 типа, рассеянном склерозе), так и В-лимфоциты, которые продуцируют антитела против собственных тканей, что также приводит к их гибели.

Иногда антитела образуются против рецепторов, находящихся на поверхности клеток. Связываясь с рецептором, они могут или блокировать, или, наоборот активировать клетку. Так бывает, например, при болезни Грейвса: аутоантитела блокируют рецепторы к ТТГ (тиреотропному гормону), имитируя стимулирующее действие последнего, что приводит к усиленной секреции тироксина клетками щитовидной железы и развитию тиреотоксикоза.

Все аутоиммунные заболевания можно разделить на:

Системные – поражаются многие органы (примеры — системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, синдром Шегрена)

Органоспецифические – поражаются отдельные органы и ткани (примеры – тиреоидит Хашимото, первичный билиарный цирроз, болезнь Крона, сахарный диабет 1 типа).

АИЗ характеризуются хроническим течением с периодами обострений и ремиссий.

Выделяют несколько механизмов, лежащих в основе запуска аутоиммунной патологии.

◊ Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрёстной реактивностью с собственными антигенами. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой антиген не может быть элиминирован и продолжает активировать аутореактивные лимфоциты. В этом отношении особенно «преуспевают» вирусы: размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какие-то из генов этого организма.

◊ Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию лимфоцитов. Какие-то из клонов лимфоцитов, специфичные к собственным антигенам, могут войти в режим эффекторного иммунного ответа.

◊ Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др. ) приводит к попаданию тканевых антигенов в активированные (тем же патогеном) ДК, которые транспортируют все антигены в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для инициирования иммунного ответа. В этих условиях ДК могут утратить способность к индукции толерантности к собственным антигенам и вместо этого запускать иммунный ответ, реализуемый, как правило, с участием Тh1-лимфоцитов.

◊ Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30% периферических Т-лимфоцитов несут, по крайней мере, 2 разных по специфичности TCR (в связи с «плановой» неоднократной перестройкой V-гена α -цепи при уже перестроенной β -цепи). Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а второй - к аутоантигену. Активация иммуногенеза патогеном приведёт к созданию клона лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих антигенов - чужеродного и своего.

◊ Нарушение функции регуляторных Т-лимфоцитов. В последние годы нарушение развития и функции регуляторных Т-лимфоцитов рассматривают как один из важнейших механизмов запуска аутоиммунной патологии (более подроб-

но см. главу 6). В 2001 г. описан наследственный синдром, названный IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked - сцепленная с Х-хромосомой иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия). Это редкое заболевание, обусловленное мутацией гена Foxp3, приводящей к глубокому дефициту регуляторных Т-клеток (CD3⁺CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺). Заболевание выявляют в перинатальном и младенческом возрастах. Оно сопровождается развитием множественных тяжёлых аутоиммунных и аллергических патологий и вскоре заканчивается летальным исходом.

◊ Нарушение баланса между пролиферацией и апоптозом лимфоцитов. Толерантность к собственным антигенам развивается в результате негативной селекции Т-клеток в тимусе (более подробно см. главу 6). Однако не все аутоантигены представлены в тимусе, поэтому в некоторых так называемых иммунопривилегированных органах существуют дополнительные механизмы по поддержанию периферической толерантности (более подробно см. главу 9). Клетки этих органов экспрессируют Fas-лиганд (CD178), взаимодействующий с Fas-рецептором (CD95), экспрессируемым Т-лимфоцитами, что приводит к индукции в последних апоптоза. Так нормальные клетки щитовидной железы могут вызывать апоптоз в инфильтрирующих её Т-лимфоцитах, предотвращая развитие тиреоидита Хасимото (другое произношение - Хашимото). А при ревматоидных артритах воспаление суставов вызвано тем, что зрелые T-лимфоциты в синовиальных полостях своевременно не погибают путём апоптоза, поскольку нечувствительны к AICD - клеточной смерти, индуцированной активацией. Они продолжают продуцировать провоспалительные цитокины, получая патологический сигнал на выживание от изменённых (возможно, в результае инфекционного поражения) фибробластов стромы синовиальных хрящей