Опишите сигнальные каскады, активируемые факторами роста и регулирующие пролиферацию клеток.

Факторы роста: гормоны прогрессии (не действуют на клетку в фазе G0, ускоряют переход в митоз уже делящейся клетки в фазе G1) и гормоны компетенции (переход клетки из G0 в G1, что дает ей возможность отвечать на гормоны прогрессии).

Типы факторов роста: цитокины (Гематопоэтические факторы роста – плейотропная активность, не накапливаются, синтезируются многими клетками), классические факторы роста (VEGF, PDGF, FGF, EGF).

Рецепторы факторов роста поэтапно передают сигнал в клетки, взаимодействуя со специальными адаптерными белками, которые выполняют функцию промежуточных передатчиков. Некоторые Рецепторы сами являются ферментами (киназами или фосфатазами), передающими сигнал путем прямой ковалентной (посттрансляционной) модификации белков без участия вторичных посредников. При этом адаптерным белком может быть сам активированный рецептор, две объединенные субъединицы которого самофосфорилируют друг друга по остаткам тирозина – например, Рецептор EGF, VEGF и другие GF.

Каскады факторов роста включают: MAP-киназные каскады, цитокиновый каскад с участием JAK/STAT белков, PI3-киназный каскад.

MAP-киназный путь – с участием mitogen-activated protein kinases – часто активируется факторами роста. Обязательные звенья на рисунке. MAP3K – серин/треониновая киназа, а у MAP2K двойная специфичность (фосфорилируют как по тирозину так и по треонину). Активированная MAPK фосфорилирует факторы транскрипции, опосредующие активацию генов, вовлеченных в пролиферацию. Для МАР-каскада, на который влияют факторы роста, характерно наличие на третьем уровне киназы ERK (между тирозином и треонином глутамат*, расшифровка - extracellular signal–regulated kinase1). Характерной особенностью всех МАР-киназных каскадов является высокая специфичность и эффективность передачи сигнала без использования вторичных посредников. Также каскад имеет наивысшую избирательность.

NB! Хронологически более раннее название отражающее способность МАР-киназ фосфорилировать МАР-белок, связанный с микротрубочками (англ., microtubule-associated protein, MAP)

NBB! *Киназы третьего уровня разных МАР-каскадов отличаются аминокислотным остатком между тирозином и треонином, которые составляют консенсусную последовательность и фосфорилируются киназой второго уровня.

Про PI3-каскад. Название от PI3-киназы – фосфорилирует фосфотидилинозитол. Причем в передаче сигналов от рецепторов участвуют PI3-киназы I класса.

Участники PI3-киназного каскада, активируемые факторами роста – Ras белок полноценно активирующий PI3K (последняя заякорена в мембране), фосфатазы PTEN (англ., phosphatase and tensin homolog) и SHIP (англ., Src-homology 2 (SH2)-containing phosphatase) снимают фосфат с PIP3 (причем разный! PTEN – полностью терминирует передачу сигнала, опухолесупрессор, а SHIP не полностью), Akt (или PKB) и PDK1(phosphoinositide-dependent kinase-1, PDK1) за счет своих PH-доменов встречаются вместе рядом с мембраной, что дает возможность PDK1 фосфорилировать Akt. Комплекс PDK1/Akt активирует многие другие факторы (на рисунке) и может опосредовать деление.

Цитокиновый каскад с участием JAK/STAT белков. Отличительной особенностью цитокиновых рецепторов является то, что они не обладают собственной киназной активностью, а для передачи сигнала привлекают из цитозоля растворимые тирозиновые киназы. Последними преимущественно служат тирозиновые Янус-киназы (англ., Janus kinases, JAK, just another). JAK-STAT каскад состоит (JAK) и сигнального белка – трансдуктора и активатора транскрипции (англ., signal transducer and activator of transcription, STAT). Он передает информацию от цитокинов через их Рецепторы непосредственно к промоторам генов-мишеней в ядре без участия вторичных посредников. При этом цитокиновый Рецептор может быть связан и с другими каскадами (MAP, PI3).

Каждая цепь цитокинового рецептора связывает свою JAK-киназу. При активации Рецептор димеризуется, JAK-киназы активируются, фосфорилируют друг друга и специфические тирозиновые остатки в составе рецептора. К последним присоединяется транскрипционный фактор STAT посредством своего SH2-домена. JAK-киназа фосфорилирует и присоединенный к рецептору STAT. После этого STAT диссоциирует от рецептора и формирует димер за счет перекрестного взаимодействия своих SH2-доменов с фосфотирозинами соседней молекулы. В результате образуется димерная форма STAT, в которой С-концевые домены плотно взаимодействуют, а N-концевые свободны для связывания с эффекторными последовательностями. Такой димер перемещается в ядро и запускает экспрессию генов, имеющих соответствующие регуляторные последовательности в их промоторных участках. (укладка цепей в белке STAT чем-то напоминает строение внутриклеточных рецепторов).

Регуляция цитокиновой сигнализации происходит по механизму обратной связи, также характерному для большинства рецепторов. В ней участвуют SOCS-белки (англ., suppressors of cytokine signaling). Они содержат центральный SH2-домен, который обеспечивает связывание SOCS-белка с адаптерным белком или рецептором. Кроме того, они имеют С-концевой гомологичный домен, называемый "SOCS box”. Считается, что эта последовательность направляет SOCS и его партнера в протеасомный путь деградации сигнальных белков. SOCS связываются с рецепторами и/или непосредственно с Янус-киназами, блокируя дальнейшую активацию STAT-белков.