 |
Патогенез опухолевого роста. 1) протоонкогены, стимулирующие размножение клеток;. 2) гены-супрессоры, угнетающие размножение клеток;
|
|
|
|
Патогенез опухолевого роста
В процессе опухолевого превращения клетка проходит несколько стадий, приобретая на каждой из них новые свойства. Ключевым событием канцерогенеза считается нелетальное повреждение генома клетки, которое возникает под действием канцерогенов. Большинство известных опухолей развиваются из одной опухолевой клетки, возникшей вследствие ее соматической мутации, и характеризуются моноклональным происхождением.
В геноме выделяют 4 класса нормальных регуляторных генов, повреждение которых ведет к опухолевому росту:
1) протоонкогены, стимулирующие размножение клеток;
2) гены-супрессоры, угнетающие размножение клеток;
3) гены апоптоза (запрограммированной клеточной гибели);
4) гены репарации ДНК.
При этом мутации в единственном гене недостаточно для развития опухоли. Как правило, признаки злокачественной опухоли развиваются из-за накопления множества мутаций с вовлечением большого количества генов указанных классов. Особенно важно то, что предрасполагать к накоплению в геноме множественных мутаций могут именно дефекты генов репарации ДНК.
Роль протоонкогенов и генов-супрессоров пролиферации клеток в патогенезе опухолевого роста
Протоонкогены - специфические гены нормальных клеток, которые осуществляют позитивный контроль процессов пролиферации.
· Под влиянием мутаций протоонкогены претерпевают так называемую активацию, что способствует их превращению в онкогены, экспрессия которых вызывает опухолевую трансформацию клеток и прогрессию опухолей (рис. 14. 9).
· Протоонкоген может превратиться в онкоген при замене в нем даже одного из 5000 нуклеотидов.
|
|
|
· Продуктами протоонкогенов являются белки, которые имеют различную локализацию в клетке.
· Белки, кодируемые протоонкогенами src и ras, связаны с клеточной мембраной; erbB или fmc - с плазматической и внутриклеточной мембранами; erbA или mos расположены в цитоплазме; myc, fos, jun или myb - в клеточном ядре; sis секретируется во внешнюю среду.
Белки, кодируемые протоонкогенами, непосредственно участвуют в проведении ростостимулирующих сигналов, побуждающих клетку к делению. Например, рецептор эпидермального фактора роста кодируется протоонкогеном erbB, тирозиновая протеинкиназа на внутренней поверхности плазматической мембраны клетки - протоонкогеном src, G-белки - протоонкогеном семейства ras, ядерные транскрипционные факторы являются продуктами протоонкогенов fos, jun, myc.
Следствием мутационного превращения протоонкогенов в онкогены является неконтролируемое деление клеток, характерное для опухолей. Так, например, аномальная форма рецептора эпидермального фактора роста ассоциирована с его гиперактивацией, в результате чего непрерывно генерируются сигналы, стимулирующие размножение клеток. Может резко возрасти количество или повыситься функциональная активность транскрипционных факторов, влияющих на экспрессию генов, побуждающих клетку к делению.
Выделяют несколько механизмов трансформации протоонкогена в онкоген:
1) инсерционную активацию - активацию протоонкогена клетки при включении в ее геном вирусного промотора;
2) амплификацию - умножение (копирование) числа одинаковых протоонкогенов, сопровождающееся усилением синтеза онкобелков (так называемый эффект дозы);
3) транслокацию - перенос участка одной хромосомы на другую, приводящий к активации протоонкогенов, образованию гибридных генов и их аномальных продуктов со свойствами онкобелков;
4) точечную мутацию протоонкогена, приводящую к синтезу онко-белков.
|
|
|
Описанные нарушения генома могут быть вызваны различными канцерогенными факторами: химическими, физическими (УФ- и ионизирующее излучение) и др. В дальнейшем при прогрессировании опухоли частота мутаци й, выявляемых в опухолевых клетках, значительно возрастает, и это является следствием утраты контроля над стабильностью генома, что свойственно опухолевым клеткам.
Мутация обычно возникает в одной из двух копий (аллелей) протоонкогена, располагающихся в парных хромосомах, и проявляется как доминантная.
Таким образом, одной мутации достаточно для превращения протоонкогена в действующий онкоген. Для многих типов опухолей характерна гиперэкспрессия онкогенов семейства ras в результате точечных мутаций.
В клетках плоскоклеточной карциномы обнаруживается гиперэкспрессия онкогена erbB-1 в результате амплификации. Для хронического миелолейкоза характерна транслокация гена ABL 9-й на 22-ю хромосому с укорочением последней (так называемая филадельфийская хромосома); продукт этой транслокации - белок р210 - обладает повышенной тирозинкиназной активностью и опосредует неконтролируемую пролиферацию лейкозных клеток.
Лимфома Беркитта в значительной мере обусловлена перемещением протоонкогена myc на другую хромосому и попаданием под его контроль энхансера гена, кодирующего цепи Ig.
В результате клетка вместо «включения» генов для синтеза антител «включает» онкоген myc, что усиливает пролиферацию. Вызванное транслокацией (между 15-й и 17-й хромосомами) соединение части протоонкогена pml с геном, кодирующим клеточный рецептор ретиноевой кислоты, ведет к образованию гибридного гена, обусловливающего развитие острого промиелоцитарного лейкоза. Эта транслокация служит диагностическим признаком данного заболевания.
Изменения в геноме клетки могут быть вызваны также онкогенными вирусами. РНК-содержащие вирусы содержат онкогены, образовавшиеся, по-видимому, из клеточных протоонкогенов, захваченных когда-то вирусами. В случае заражения ретровирусами в клетку вносится готовый онкоген. Одним из механизмов опухоль-трансформирующего действия ДНК-содержащих вирусов является способность некоторых белков, кодируемых специфическими генами этих вирусов, инактивировать гены-супрессоры в клетках.
|
|
|
