 |
Метастазирование. 2) имплантация опухолевых клеток в том или ином органе.. Все указанные механизмы позволяют опухолевым клеткам проникать в сосуды.
|
|
|
|
Метастазирование
· один из ключевых критериев злокачественности опухоли.
· Это появление вторичных новых очагов опухолевого роста, удаленных от первичного опухолевого узла. Механизмы инфильтрирующего роста и метастазирования во многом совпадают.
· Метастаз - это отдаленное в пространстве и во времени последствие инфильтрирующего роста.
· Метастазирование является главной проблемой в лечении злокачественных опухолей. Раковые клетки отрываются от первичного опухолевого узла, мигрируют по лимфатической и кровеносной системе, а также по межтканевым щелям, имплантируются и дают начало новым опухолям в различных органах и тканях.
· Формирование метастатических очагов является продолжительным процессом, который начинается на ранней стадии развития первичной опухоли и прогрессирует во времени.
· Опухолевые клетки из метастатических очагов сами обладают способностью метастазировать; часто существование крупного и клинически идентифицируемого метастаза осложняется наличием большого количества микрометастазов, образованных из клеток первичной опухоли или из клеток другого метастаза. Различия возраста и размеров метастазов, их рассеянное расположение по всему организму и гетерогенная структура препятствуют полному хирургическому их удалению и ограничивают эффективность многих системных противоопухолевых препаратов.
Выделяют следующие стадии метастазирования:
1) отрыв одной или нескольких опухолевых клеток от первичного узла и их интравазация - проникновение в кровеносные и лимфатические сосуды и последующая циркуляция по сосудам;
2) имплантация опухолевых клеток в том или ином органе.
|
|
|
Механизмы отрыва опухолевых клеток от первичного опухолевого узла совпадают с механизмами инфильтрирующего роста
увеличение отрицательного заряда мембраны опухолевых клеток, снижение концентрации ионов кальция в опухолевых клетках, ослабление сил сцепления между опухолевыми клетками, высокая экспрессия молекул адгезии к компонентам внеклеточного матрикса).
· Особое значение в метастазировании отводится кадгеринам - мембранным кальций-зависимым адгезивным молекулам, которые в норме обеспечивают взаимодействие клеток и их соединение в группы.
· При опухолевой трансформации клеток вследствие мутации генов кадгеринов и снижения их поверхностной экспрессии силы межклеточного сцепления ослабляются, что предрасполагает к отрыву опухолевых клеток и выходу их из первичного места расположения опухоли.
· Как правило, экспрессия кадгеринов тем ниже, чем меньше степень дифференцированности опухоли. Так, низкий уровень экспрессии Е-кадгерина определяется при умеренно дифференцированной аденокарциноме толстого кишечника и вовсе не определяется при низкодифференцированном ее варианте; при меланоме обнаруживается снижение экспрессии Т-кадгерина и т. д.
В процессах инвазивного роста и метастазирования опухолевые клетки используют механизмы как коллективной, так и одиночной клеточной миграции.
Коллективная миграция характеризуется миграцией клеточных групп. Инвазия одиночными клетками предполагает обнаружение отдельных опухолевых клеток, проникающих в окружающие их ткани независимо друг от друга. Считается, что коллективная миграция клеток намного чаще обеспечивает метастазирование, чем индивидуальная миграция.
Механизм интравазации опухолевых клеток опосредован:
1) выделением протеаз;
2) адгезией к межклеточному веществу;
3) активацией неоангиогенеза.
Все указанные механизмы позволяют опухолевым клеткам проникать в сосуды.
|
|
|
1. Опухолевые протеазы .
· способность выделять протеолитические ферменты и регулирующие их активность вещества.
· Опухолевым клеткам необходимо пройти через внеклеточный матрикс в ходе инвазии, а для этого они должны быть способными секретировать или активировать ферменты, разрушающие основные его компоненты
·. Выделяемые опухолевыми клетками протеазы разрушают эти структурные белки, чем облегчают продвижение клеток вглубь окружающих тканей. В некоторых случаях раковые клетки сами не образуют протеаз, а привлекают к инвазивной зоне макрофаги, фибробласты и нейтрофилы, которые выполняют за них эту функцию.
В настоящее время известны четыре класса протеаз, участвующих в процессах опухолевой инвазии: металлопротеиназы - коллагеназы, желатиназы и стромелизины;
цистеиновые протеазы - катепсины B и L;
аспартиловая протеаза - катепсин D;
сериновые протеазы - плазмин, активаторы плазминогена тканевого (t-PA) и урокиназного (u-PA) типов.
Некоторые из этих протеаз выделяются опухолевыми клетками во внеклеточное пространство (например, коллагеназа или эластаза), другие являются связанными с поверхностью клеток (протеазы, деградирующие фибронектин внеклеточного матрикса). Для некоторых протеаз обнаружен рецептор на поверхности клетки, и поэтому они могут находиться как в связанном с клеточной мембраной, так и свободном состоянии (u-PA).
Кроме веществ, активирующих протеолиз, в ткани опухоли и в плазме обнаруживаются вещества, специфически ингибирующие действие этих ферментов, такие как тканевые ингибиторы металлопротеиназ или ингибиторы активаторов плазминогена. Известны два ингибитора активатора плазминогена - PAI-1 и PAI-2. При этом с повышением уровня первого типа ингибитора связан риск возникновения метастазов и рецидива опухоли, а повышение содержания PAI-2 в ткани коррелирует с благоприятным прогнозом развития злокачественного новообразования. Это явление объясняется, скорее всего, тем, что PAI-1 защищает саму опухоль от разрушающего действия протеаз.
2. Взаимодействие метастазирующих клеток с внеклеточным матриксом, адгезия (контактное взаимодействие) клеток .
|
|
|
· Опухолевые клетки внедряются в подлежащую интерстициальную строму посредством пенетрации базальной мембраны, соединяющей компартменты паренхиматозных органов. Таким образом они получают доступ к кровеносным и лимфатическим сосудам.
· В ходе интра- и экстравазации опухолевые клетки пенетрируют базальную мембрану стенки сосудов.
· процессе экстравазации при действии протеолитических ферментов циркулирующих опухолевых клеток базальная мембрана стенки сосуда обнажается локальным разрушением эндотелия.
· Далее опухолевая клетка присоединяется к ее поверхности посредством связывания белков клеточной мембраны (интегринов) с гликопротеинами субэндотелия (фибронектин, ламинин и др. ) и после пенетрации базальной мембраны выходит из сосуда.
· Вышедшие за пределы сосудов опухолевые клетки мигрируют через периваскулярную интерстициальную строму и образовывают новые колонии в паренхиме. Направление и конечная цель их движения определяются хемоаттрактантами, выделяемыми тканями хозяина, либо веществами, секретируемыми самой опухолью.
3. Неоангиогенез в опухоли.
· большинство злокачественных новообразований склонно к быстрому лимфогенному и (или) гематогенному метастазированию, чему способствует неоангиогенез в первичной опухоли.
· К потенциальным регуляторам ангиогенеза, относят многие ростовые факторы, среди них особое место занимают ангиогенин и фактор роста эндотелия сосудо в. Доказано, что они являются активными митогенами для клеток кровеносных и лимфатических сосудов, они не действуют на другие типы клеток и реализуют свой эффект в синергизме с другими факторами роста, в частности с фактором роста фибробластов (FGF-2). Отмечено, что клетки наиболее агрессивных опухолей склонны к повышенной экспрессии ангиогенина и фактора роста эндотелия сосудов.
|
|
|
