Уральская государственная медицинская академия

Наибольшее значение для клинической практики имеет разделение НПВП на два основных класса, в зависимости от селективности в отношении ЦОГ-2, — на неселективные и селективные НПВП. Некоторые исследователи выделяют среди селективных НПВП подгруппу высокоселективных препаратов (так называемые «коксибы»), в РФ зарегистрированы из этой группы 2 представителя — целекоксиб (целебрекс), эторикоксиб (аркоксия) (табл. 2).

Таблица2. Классификация нестероидных противовоспалительных средств в зависимости от селективности в отношении ЦОГ-2

*Применение приостановлено.

**Не зарегистрированы в РФ.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Системное действие НПВП возможно при приёме внутрь, назначении ректальных свечей и использовании инъекционных форм. Для лечения хронических РЗ наиболее удобно использовать формы НПВП для приёма внутрь.

Нет чётких данных, имеют ли ректальные свечи какие-либо преимущества в скорости наступления или выраженности лечебного действия перед приёмом НПВП внутрь, поэтому целесообразно использовать их лишь для того, чтобы уменьшить риск развития диспепсии, связанной с контактным раздражающим эффектом этих препаратов.

Применение инъекционных форм НПВП показано только для кратковременного (не долее трёх дней) лечения острых болей.

При более длительном использовании современные формы НПВП для приёма внутрь, обладающие высокой биодоступностью, оказывают столь же выраженный анальгетический эффект.

Важно отметить, что использование инъекционных форм не снижает риска развития системных нежелательных эффектов НПВП, однако возникает вероятность развития локальных постинъекционных осложнений. Поэтому длительное использование инъекционных форм НПВП у больных с РЗ нецелесообразно, его нужно считать порочной практикой.

В настоящее время существует серьёзная доказательная база, подтверждающая эффективность локальных форм НПВП (кремы и мази) для симптоматической терапии остеоартроза коленных суставов и суставов кистей, а также воспалительных заболеваний мягких тканей. По данным рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), мази с НПВП достоверно превосходят по своему действию плацебо, относительно редко вызывают местные и системные нежелательные эффекты, их хорошо переносят больные, тем не менее в реальной клинической практике локальное назначение НПВП обычно рассматривают как метод вспомогательной терапии и применяют при умеренно или слабо выраженных болях, для повышения анальгетического эффекта при системном назначении НПВП или для снижения суммарной системной дозы НПВП при недостаточно хорошей переносимости или риске развития нежелательных эффектов.

Эффективность системного назначения НПВП при ревматических заболеваниях хорошо доказана. При этом НПВП более эффективны, чем парацетамол. Данные РКИ, в которых сравнивали эффективность и безопасность неселективных и селективных НПВП, показали, что при РА длительное использование препаратов этой группы приводит к значимому уменьшению выраженности боли и улучшению общего самочувствия у 60–70% больных. В то же время применение НПВП при РА следует рассматривать как преимущественно симптоматический метод лечения, поскольку даже при длительном использовании в высоких дозах эти препараты не замедляют прогрессирование заболевания.

НПВП — препараты «первой линии» для купирования боли и воспаления при анкилозирующем спондилоартрите, имеющие хорошо доказанный клинический эффект. Кроме того, в единичных клинических работах было показано, что многолетний непрерывный приём НПВП способен замедлить прогрессирование рентгенологических изменений в позвоночнике.

НПВП относят к препаратам выбора для фармакотерапии таких РЗ, как боль внизу спины и поражения мягких тканей ревматической природы (плечелопаточный периартрит, тендиниты, бурситы и др. ). Рациональное использование НПВП при этих патологических состояниях в качестве монотерапии в ряде случаев позволяет добиться полного уменьшения выраженности болей в суставах. Особое значение имеет применение НПВП для купирования острого подагрического артрита, при котором использование высоких противовоспалительных доз НПВП рассматривают как наиболее целесообразный и эффективный способ терапевтического вмешательства.

При остеоартрозе использование НПВП в составе комплексной терапии позволяет достичь быстрого симптоматического улучшения и тем самым обеспечить больному комфортное ожидание начала действия «хондропротекторов» и немедикаментозных методов лечения. Использование в качестве симптоматического средства парацетамола, рекомендованного Европейской антиревматической лигой и Американской коллегией ревматологов в качестве препарата «первой линии» для лечения остеоартроза, не позволяет достичь столь значимого лечебного действия. Серия РКИ доказала, что у больных с остеоартрозом НПВП при длительном применении в небольших дозах значительно более эффективны, чем высокие дозы парацетамола (4 г/сут). Симптоматическое действие при назначении НПВП ( целекоксиб ) может быть выше, чем при использовании «хондропротекторов». Имеются теоретические обоснования патогенетического эффекта НПВП при остеоартрозе, а также клинические данные, подтверждающие замедление деструкции хряща при использовании отдельных препаратов из группы НПВП, тем не менее целесообразность назначения НПВП при остеоартрозе в качестве патогенетического средства при отсутствии клинической симптоматики не определена.

До настоящего времени актуальным остаётся вопрос о различии в терапевтической эффективности отдельных НПВП. По данным РКИ, все препараты этой группы в эквивалентных дозах оказывают одинаковое лечебное действие. Важно отметить, что селективные НПВП не уступают по своему анальгетическому эффекту неселективным НПВП, в том числе при острых болях. В то же время клинический опыт свидетельствует о существенных вариациях в «ответе» у отдельно взятых пациентов при использовании различных препаратов из группы НПВП. Это может определяться индивидуальными особенностями фармакодинамики различных препаратов, в частности биодоступностью, скоростью наступления пиковой концентрации, скоростью метаболизма и способностью накапливаться в очагах воспаления в более высокой концентрации, чем в плазме крови. Для индивидуальных препаратов, являющихся рацемическими смесями, важно соотношение D- и S-оптических изомеров с различной биологической активностью. Опредёленное значение также может иметь наличие у некоторых НПВП независимых от блокады ЦОГ механизмов действия.

Большинство клинических работ, показавших хороший эффект НПВП, предполагало непрерывное использование этих препаратов в средних или высоких терапевтических дозах. Нет чётких данных о том, насколько эффективно при РЗ использование низких доз НПВП в режиме «по требованию». С другой стороны, нет убедительных доказательств, подтверждающих более мощное анальгетическое и противовоспалительное действие при использовании «супратерапевтических» доз НПВП. Поэтому использовать эти препараты в дозах, превышающих рекомендованные, нецелесообразно, особенно если учесть, что повышение дозы закономерно сопровождается ростом частоты нежелательных эффектов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Высокий лечебный потенциал НПВП ограничен вероятностью развития различных нежелательных эффектов. У некоторых пациентов опасные осложнения могут возникать даже при кратковременном приёме небольших доз НПВП, что привлекает большое внимание к проблеме безопасности этого класса противоревматических средств. При этом наиболее частые из нежелательных эффектов НПВП, такие, как поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения, связаны с подавлением активности «физиологического» изомера ЦОГ (ЦОГ-1), т. е. они класс-специфические. Иные побочные эффекты НПВП, развитие которых, очевидно, не связано с ингибированием синтеза простагландинов, встречаются гораздо реже и не имеют столь важного клинического значения (табл. 3).

Таблица 3. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств

ПОРАЖЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Приём НПВП может вызывать повреждение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ с развитием эрозий, язв и их осложнений: желудочно-кишечного кровотечения, перфорации язвы и нарушением проходимости ЖКТ. Эти патологические состояния объединены исторически сложившимся термином «НПВП-гастропатия». Помимо НПВП-гастропатии, приём НПВП может приводить к обострению и развитию осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, вызывать различные диспепсические симптомы, а также поражение тонкой и толстой кишки.

НПВП-ГАСТРОПАТИЯ

Центральное звено патогенеза НПВП-гастропатии — блокада ЦОГ-1 и подавление синтеза «цитопротективных» простагландинов, приводящая к существенному снижению защитного потенциала слизистой оболочки и провоцирующая её повреждение соляной кислотой и пепсином, которые содержатся в желудочном соке. Другими факторами негативного воздействия НПВП считают уменьшение агрегации тромбоцитов, микроциркуляторные нарушения, блокаду ферментных систем митохондрий клеток слизистой оболочки, блокаду NO-синтетазы, усиление клеточного апоптоза, влияние на желудочную секрецию, нарушение репаративных процессов вследствие блокады ЦОГ-2 и др.

До настоящего времени не совсем ясно значение инфекции H. pylori в патогенезе НПВП-гастропатии. Этот микроорганизм обнаруживают у 40–80% больных РЗ в зависимости от исследуемой популяции. Возможно, инфицирование H. pylori увеличивает вероятность развития НПВП-индуцированных язв, эрозий и желудочно-кишечного кровотечения, однако НПВП-гастропатия может возникать и у больных, не инфицированных H. pylori. По данным РКИ, эрадикация H. pylori перед началом приёма НПВП значительно уменьшает риск развития язв и эрозий, однако не влияет на частоту рецидивов НПВП-индуцированных язв и желудочно-кишечного кровотечения.

НПВП не вызывают гастроэзофагеальный рефлюкс и не влияют на антирефлюксные механизмы защиты пищевода. В то же время существуют данные о том, что у больных, страдающих гастроэзофагеальным рефлюксом, приём НПВП может способствовать развитию пептического повреждения слизистой оболочки пищевода с развитием эзофагита, эрозий и язв, а также способствовать формированию пептической стриктуры.

Риск развития желудочно-кишечных кровотечений и перфорации язвы у больных, регулярно принимающих НПВП, возрастает по сравнению с популяцией более чем в 4 раза (примерно 1 случай на 100 пациентов-лет). Больные, регулярно принимающие НПВП, погибают от подобных осложнений примерно в 2 раза чаще, чем лица, не получающие НПВП и/или низких доз ацетилсалициловой кислоты.

При эндоскопическом контроле язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки обнаруживают у 15–40% и более больных, регулярно принимающих Н-НПВП. По результатам исследования, проведённого в Институте ревматологии РАМН (1996–2006), при эзофагогастродуоденоскопии среди 6103 первичных больных РЗ, принимавших НПВП, у 763 (12, 5%) были диагностированы язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки.

С помощью серии эпидемиологических исследований было показано, что неселективные НПВП существенно различаются в отношении негативного влияния на ЖКТ. Это различие может быть связано с различной селективностью неселективных НПВП в отношении ЦОГ-2 (чем выше селективность, тем ниже токсичность). Так, согласно данным метаанализа D. Henry (1994), риск развития желудочно-кишечных кровотечений возрастает следующим образом: ибупрофен < диклофенак < напроксен < индометацин < пироксикам. Более поздние эпидемиологические исследования (по типу «случай–контроль») также свидетельствуют о наиболее низком риске поражения ЖКТ при использовании терапевтических доз ибупрофена и диклофенака. Следует отметить, что данные о бό льшей безопасности ибупрофена основаны на оценке применения низких, анальгетических доз этого препарата (до 1200 мг/сут). При использовании высоких противовоспалительных доз ибупрофена (до 2400 мг/сут) риск развития опасных осложнений значительно возрастает и приближается к индометацину.

По данным ряда популяционных исследований, наиболее высокий риск развития желудочно-кишечных кровотечений возникает при использовании кеторолака. Однако результаты масштабного РКИ (n=11 245) показали, что при кратковременном приёме кеторолака (2 дня парентерально и 5 — перорально) у больных после хирургических операций частота опасных осложнений со стороны ЖКТ не выше, чем при использовании диклофенака и кетопрофена в аналогичном режиме.

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах, используемая для профилактики сосудистых тромбозов, также способна вызывать развитие серьёзных осложнений со стороны ЖКТ, прежде всего кровотечений. По данным метаанализа (24 РКИ, n=66 000), частота желудочно-кишечных кровотечений при приёме низких доз ацетилсалициловой кислоты более чем в 1, 5 раза выше, чем у лиц, не получающих ацетилсалициловой кислоты и других НПВП. Комбинация низких доз ацетилсалициловой кислоты с селективными или неселективными НПВП значительно увеличивает риск серьёзных осложнений со стороны ЖКТ, и поэтому её считают одним из наиболее важных факторов риска НПВП-гастропатии. Однако в другом исследовании, проведённом с участием здоровых добровольцев, было доказано, что комбинация целекоксиба и низких доз ацетилсалициловой кислоты (81 мг) гораздо реже вызывает развитие эндоскопических язв по сравнению с аналогичной комбинацией напроксена. Эти данные подтверждают результаты популяционных исследований, согласно которым у больных, получающих целекоксиб вместе с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, серьёзные осложнения со стороны ЖКТ возникают практически вдвое реже, чем у больных, получающих Н-НПВП и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Уменьшение риска развития НПВП-гастропатии при использовании с-НПВП

Доказано, что в отношении развития ЖКТ-осложнений селективные НПВП более безопасны, чем неселективные НПВП. Они примерно в 2 раза реже вызывают желудочно-кишечные кровотечения и перфорацию язв, в 3–4 раза реже — язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, а также поражение тонкой кишки. Селективные НПВП так же безопасны в плане развития рецидивов желудочно-кишечного кровотечения, как неселективные НПВП в комбинации с мощными гастропротективными препаратами.

Доказательная база, подтверждающая бό льшую безопасность целекоксиба по сравнению с неселективными НПВП, очень велика и касается всех возможных осложнений со стороны ЖКТ. Согласно результатам метаанализа, основанного на данных 31 РКИ (39 605 больных с РА и остеоартрозом), опасные осложнения со стороны ЖКТ возникали у пациентов, принимавших целекоксиб, более чем в 2 раза реже, чем в контрольной группе, — 0, 4% и 0, 9% соответственно. Недавние популяционные исследования по типу «случай–контроль» показали, что целекоксиб в отношении серьёзных осложнений со стороны ЖКТ — наиболее безопасный препарат среди всех НПВП. Два однотипных РКИ, основанных на проведении повторного эндоскопического исследования у больных с РА (n=659 и n=400), доказали гораздо меньшую частоту развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки при использовании целекоксиба (400 мг/сут), по сравнению с напроксеном (1000 мг/сут) и диклофенаком (150 мг/сут).

Безопасность мелоксикама доказывали в масштабных, но относительно кратковременных (4–12 нед) РКИ, в которых эффективность этого препарата сравнивали с неселективными НПВП. Суммарная частота осложнений со стороны ЖКТ (включая диспепсию) была ниже, чем при приёме неселективных НПВП, однако лишь в одном РКИ было получено достоверное различие по частоте желудочно-кишечных кровотечений и перфораций язв, тем не менее, по данным метаанализов, использование мелоксикама в дозе 7, 5 мг/сут ассоциируется с уменьшением риска развития серьёзных осложнений со стороны ЖКТ вдвое по сравнению с неселективными НПВП.

Безопасность нимесулида доказывали в основном с помощью наблюдательных когортных и ретроспективных эпидемиологических исследований. Достоверное уменьшение частоты осложнений со стороны ЖКТ на фоне приёма этого препарата по сравнению с неселективными НПВП было продемонстрировано в единичных РКИ.

Нет достоверных данных, свидетельствующих о существенном различии между селективными НПВП относительно риска развития серьёзных осложнений в ЖКТ. Ретроспективный анализ, проведённый в ГУ ИР РАМН, показал отсутствие достоверных различий между частотой диагностики при эзофагогастродуоденоскопии язв и эрозий у больных с РЗ (n=1172), принимавших целекоксиб, мелоксикам и нимесулид. В то же время результаты эпидемиологических исследований (по типу «случай–контроль») свидетельствуют, что целекоксиб в отношении риска развития осложнений со стороны ЖКТ более безопасен по сравнению с мелоксикамом.

ЗНАЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НПВП

Поскольку патогенез НПВП-гастропатии в первую очередь связан с системным негативным действием НПВП, это осложнение может развиваться при использовании любых лекарственных форм. Так, согласно данным ретроспективных когортных исследований, применение НПВП в виде ретардных форм, кишечно-растворимых таблеток и ректальных свечей не уменьшает риска развития серьёзных осложнений со стороны ЖКТ. По данным ГУ ИР РАМН, частота диагностики язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки у больных, регулярно принимавших НПВП в виде свечей (n=382), составила 14, 1%, у больных (n=5721), принимавших НПВП перорально, — 12, 4% (p < 0, 05).

ДИАГНОСТИКА НПВП-ГАСТРОПАТИИ

НПВП-индуцированные язвы и эрозии не имеют специфических особенностей. Соотношение язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с НПВП-гастропатией составляет 1, 5/2, 0: 1, а сочетанные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки диагностируют примерно у 5% от общего числа пациентов с НПВП-индуцированными язвами. Размер НПВП-индуцированных язв обычно небольшой, и лишь у 20% больных их размер достигает 10 мм и более.

У большинства больных НПВП-гастропатия развивается сразу после начала приёма этих препаратов (до трёх месяцев), при более длительном приёме вероятность подобного осложнения значительно снижается. НПВП-индуцированные язвы в ряде случаев могут не вызывать каких-либо субъективных симптомов («немые язвы»), в то же время, согласно данным нескольких популяционных исследований, у больных, предъявляющих жалобы на диспепсию и гастралгии, серьёзные осложнения со стороны ЖКТ диагностируются чаще, чем у тех, кто не испытывает подобных неприятных ощущений.

Если пациент продолжает приём препаратов, вызвавших НПВП-гастропатию, после заживления язвы и отсутствует надлежащая профилактика, язвы и эрозии неизбежно рецидивируют. По данным наблюдательных исследований и РКИ, частота рецидивов НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий при периоде наблюдения от 3 до 12 мес и более составляет 40% и выше.

Эзофагогастродуоденоскопия — основной метод диагностики или исключения НПВП-гастропатии. Хотя клиническое значение бессимптомных язв чётко не определено, большинство исследователей оценивают их обнаружение как «суррогатный маркёр» опасных осложнений, таких, как желудочно-кишечные кровотечения. Диагностика язв при эзофагогастродуоденоскопии служит прямым показанием к проведению соответствующих лечебных и профилактических мероприятий. Вспомогательное значение для диагностики НПВП-гастропатии может иметь исследование кала на скрытую кровь.

ФАКТОРЫ РИСКА НПВП-ГАСТРОПАТИИ

По данным эпидемиологических исследований, серьёзные осложнения со стороны ЖКТ наиболее часто возникают у пациентов, имеющих так называемые факторы риска. По мнению ведущих экспертов, важнейшие факторы риска НПВП-гастропатии — наличие в анамнезе язв, особенно осложнённых кровотечением или перфорацией, пожилой возраст (65 лет и старше), приём высоких доз НПВП, двух или более препаратов этой группы (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), сопутствующий приём антикоагулянтов и глюкокортикоидов. Некоторые авторы выделяют также такие дополнительные факторы риска, как курение, приём алкоголя, наличие тяжёлых сопутствующих заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы, наличие симптомов диспепсии, а также инфицированность H. pylori (табл. 4).

Таблица 4. Факторы риска НПВП-гастропатии (мнение ведущих экспертов)

Всем больным, имеющим основные факторы риска, независимо от наличия клинических признаков поражения ЖКТ, показано проведение эндоскопического исследования через 1–3 мес после начала приёма НПВП.

ЛЕЧЕНИЕ НПВП-ГАСТРОПАТИИ

Прекращение приёма НПВП у большинства больных само по себе не приводит к рубцеванию НПВП-индуцированных язв, хотя может повышать эффективность противоязвенной терапии. Длительность курсовой терапии должна быть не менее 4 нед, а при больших размерах и локализации язв в желудке — 8–12 нед.

Препараты выбора для лечения НПВП-гастропатии — ингибиторы протонного насоса (ИПН), такие, как омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол, эффективны при НПВП-индуцированных язвах как двенадцатиперстной кишки, так и желудка, и превосходящие по своему лечебному действию блокаторы H₂-рецепторов гистамина и мизопростол. ИПН используются в стандартных терапевтических дозах (например, омепразол 40 мг/сут), при этом нет необходимости в отмене НПВП и иных противоревматических препаратов. Согласно результатам ряда клинических исследований (ASTROAUT, OMNIUM и др. ), при назначении стандартных доз ИПН и продолжении приёма НПВП в течение восьминедельного срока рубцевание НПВП-индуцированных язв желудка происходит более чем у 80%, а язв двенадцатиперстной кишки — у 90% больных.

Факторы, способные снизить эффективность ИПН, — локализация язв в желудке, большие размеры язв и курение. У больных, не инфицированных H. pylori, противоязвенное действие ИПН гораздо меньше, чем у инфицированных этим микроорганизмом пациентов. Вероятно, сопутствующий приём высоких доз ГК и цитотоксичных препаратов (таких, как метотрексат ) также способен за