 |
Применение в особых ситуациях. Перспективные разработки
|
|
|
|
ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ СИТУАЦИЯХ
Применения ГК во время беременности следует избегать. В исследованиях на животных продемонстрирован тератогенный эффект, качественных исследований у беременных женщин не проводилось.
ГК проникают в грудное молоко (0, 025% от внутривенно введённого преднизолона). Считается, что при применении низких доз ГК (соответствующих 5 мг/сут преднизолона) побочные эффекты у младенцев не развиваются. Более высокие дозы ГК не рекомендуются в связи с риском угнетения продукции эндогенных гормонов и замедления роста.
Дозы ГК у детей в большей степени зависят от заболевания, его тяжести (активности) и ответа на лечение, нежели от возраста, веса и площади поверхности тела. В целом необходимо стремиться использовать наименьшие дозы с достаточной эффективностью. Длительное применение ГК у детей может вызывать задержку роста. Дети, получающие ГК, проявляют повышенную восприимчивость к инфекциям (корь, ветряная оспа). В случае контакта с инфекционным больным им может быть показано профилактическое введение иммуноглобулинов, при заболевании ветряной оспой — противовирусных препаратов.
В пожилом возрасте повышен риск многих побочных эффектом (артериальной гипертензии, остеопороза, катаракты и др. ). Необходим их тщательный мониторинг.
ГК следует с осторожностью назначать также при гипотиреозе, циррозе печени, артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, склонности к тромбообразованию, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарном диабете, остеопорозе, глаукоме, катаракте.
Применение ГК при открытой форме туберкулезного процесса должно быть ограничено случаями скоротечного и рассеянного туберкулеза, в которых кортикостероиды используются в сочетании с противотуберкулезной химиотерапией.
|
|
|
При энтеробиозе ГК, вследствие снижения иммунитета, могут вызвать обширную миграцию личинок паразитов.
Доза не зависит от функции почек. Необходимо учитывать, что при гемодиализе выводиться небольшая часть (5–20%) препарата.
ПЕРСПЕКТИВНЫЕ РАЗРАБОТКИ
В настоящее время ведутся интенсивные исследования по разработке новых ГК или лигандов рецепторов ГК, которые обладали бы лучшим соотношением эффективность / побочные действия. По ряду направлений уже получены многообещающие результаты.
Первыми были разработаны нитростероиды. Эти соединения характеризуются наличием в структуре алифатических или ароматических остатков, которые связывают молекулу традиционного ГК с оксидом азота. Представителями данного класса соединений являются NCX-1015 (NO-преднизолон) и NCX-1004 (NO-гидрокортизон). Оба лекарственных средства медленно высвобождают монооксид азота, который обладает противовоспалительным действием. Благодаря синергистическому действию вследствие стимуляции продукции интерлейкина-10 монооксидом азота либо усиления эффектов ГК в результате специфического нитрирования глюкокортикоидного рецептора противовоспалительные эффекты NO-преднизолона почти в 10 раз сильнее традиционного преднизолона в мышиных моделях перитонита, колита и артрита. Более того, исследования на животных свидетельствуют, что NO-преднизолон в меньшей степени индуцирует развитие остеопороза по сравнению с преднизолоном. Эти результаты свидетельствуют о появлении нового поколения лекарственных средств, обладающих лучшим соотношением эффект / побочные действия. Однако, несомненно необходимы дальнейшие исследования для подтверждения возможности клинического использования нитростероидов.
Вторая группа новых соединений — селективные агонисты глюкокортикоидных рецепторов или диссоциированные ГК. ГК опосредуют свое действие через геномные (взаимодействие с цитозольными глюкортикоидными рецепторами, а в последующем с геномом) либо негеномные (взаимодействие со специфическими мембранными рецепторами, неспецифическое влияние на свойства клеточных мембран) механизмы. Наибольшее значение сейчас придается геномным эффектам, среди которых выделяют трансрегрессию (ингибирование синтеза регуляторных белков) и трансактивацию (индукция синтеза регуляторных белков). Исследования последних лет свидетельствуют, что большинство побочных реакций (например, сахарный диабет, глаукома) преимущественно опосредуется через трансактивацию. Так, ГК индуцируют синтез важных ферментов глюконеогенеза, что имеет большое в развитии сахарного диабета. Трансактивация также частично вовлечена в опосредование других побочных реакций, таких как остеопороз, атрофия кожи, задержка роста, развитие кушингоидной внешности. Противовоспалительные эффекты ГК, наоборот, опосредуются преимущественно трансрегрессией (например, ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов или циклооксигеназы 2). В связи с этим, весьма логичными видятся попытки создания диссоциированных ГК. Недавно были получены первые селективные агонисты рецепторов ГК, трансрегрессионная способность которых соответствует, а трансактивационная значительно уступает традиционным ГК. Один из таких препаратов, ZK 216348, продемонстрировал выраженную противовоспалительную эффективность в сочетании со снижением выраженности побочных реакций в эксперименте с животными.
|
|
|
Другим перспективным направлением является разработка новых лекарственных форм для уже существующих ГК. Наибольший интерес в этой области представляет использование длительно циркулирующих липосомальных ГК. В животных моделях множественного склероза (аутоиммунный энцефалит у крыс) и адъювантного артрита было показано, что липосомы, содержащие ГК, накапливаются в участках воспаления, что позволяет достичь ультравысоких концентраций. Последнее обуславливает более высокую, по сравнению с традиционными препаратами, эффективность. Помимо этого, отмечается и снижение выраженности побочных влияний, так как снижается концентрация препарата в плазме.
|
|
|
Новые поколения ГК, новые формы уже известных препаратов вселяют надежду на повышение эффективности в сочетании со снижением частоты и выраженности побочных реакций. Однако, все препараты пока находятся на стадии экспериментального применения, их внедрение в клинику требует тщательной оценки преимуществ и недостатков.
ЛИТЕРАТУРА
1. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Ред., проф. И. С. ЧЕКМАНА, проф. А. П. ПЕЛЕЩУКА, проф. О. А. ПЯТАКА. Киев " Здоров'я" 1986, стр. 70.
2. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). — М.: Анко, 2000. — 142 с.
3. Насонов Е. Л., Лазебник Л. Б., Мареев В. Ю. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. — М., 2006.
4. Каратеев А. Е., Насонова В. А. Проблема НПВП-индуцированной гастропатии: прошлое и настоящее. // Болезни органов пищеварения (приложение РМЖ). — 2004. — № 1. — С. 36–43.
5. Клиническая фармакология: национальное руководство/ под ред. Ю. Б. Белоусова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова. - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009. -976 с.
Конец формы
Методическая разработка к практическим занятиям подготовлена доц. кафедры внутренних болезней, к. м. н. Курындиной А. А., пересмотрена и принята на кафедральном совещании 12. 10. 10.
|
|
|
