 |
Классификация. Механизм действия и основные фармакологические эффекты. Рисунок 1. Классическая модель действия глюкокортикоидов.
|
|
|
|
КЛАССИФИКАЦИЯ
По происхождению:
• природные (гидрокортизон, кортизон);
• синтетические:
• нефторированные (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон);
• фторированные (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон ).
По продолжительности действия (при системном назначении):
• короткого действия (гидрокортизон, кортизон) — Т½ = 8–12 ч;
• средней продолжительности действия (преднизолон, преднизон, метилпреднизолон ) — Т½ = 12–36 ч;
• продолжительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон ) — Т½ = 36–54 ч.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
ГК опосредует свои эффекты посредством геномных и негеномных механизмов. В основе геномных эффектов лежит регуляция активности генов, негеномные эффекты реализуются за счёт непосредственного взаимодействия ГК с мембранными структурами, а также их связывания с рецепторами, не приводящего к изменению экспрессии генов.
Для реализации геномных эффектов требует некоторое время (от 30 мин), поскольку они связаны с изменением биосинтеза белков, в то время как негеномные эффекты обуславливают практически мгновенные изменения. Геномные эффекты могут проявляться и при низких концентрациях препарата (до 10–12 моль/л), реализация негеномных эффектов требует более высоких концентраций.
Краткая схема действия ГК, связанного с рецепторами, представлена на рис. 1.
Рисунок 1. Классическая модель действия глюкокортикоидов.
После проникновения в клетку путём диффузии препарат взаимодействует с глюкокортикоидным рецептором (ГР), который находится в цитоплазме и связан с 2 молекулами белка теплового шока с молекулярной массой 90 кДа (БТШ90). После связывания комплекс ГК–рецептор транслоцируется в ядро клетки, где в виде димера связывается с ГК-чувствительным элементом (ГЧЭ) (последовательностью, распознающейГК) соответствующих генов. Это взаимодействие может приводить к усилению или подавлению (–ГЧЭ) экспрессии гена. Глюкокортикоидный рецептор β может взаимодействовать с ДНК, однако не способен связаться с ГК.
|
|
|
Помимо взаимодействия с ДНК ГК могут оказывать непосредственное воздействие на транскрипционные факторы (комплекс ГК–рецептор может связываться с NF-κ B и активаторным белком 1) и влиять на структуру хроматина (способствуют деацетилированию гистонов, что приводит к усилению экспрессии некоторых генов).
В результате глюкокортикоиды обладают способностью усиливать секрецию противовоспалительных и угнетать образование провоспалительных цитокинов, ферментов, рецепторов, адгезионных молекул и др. Также их влияние связано с воздействием на клеточные функции: угнетается функциональная активность нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов, лимфоцитов; изменяется состояние эндотелиальных клеток.
За счёт этого реализуются основные эффекты: противовоспалительный, антидеструктивный и иммуномодулирующий. Противоаллергический, противошоковый, антитоксический и другие эффекты не имеют существенного значения при лечении ревматических заболеваний.
Противоспалительная активность ГК различается. Кроме того, ГК обладают минералокортикоидной активностью различной степени выраженности (способствуют задержке натрия). Последнее способствует развитию некоторых побочных эффектов. Сравнительные фармакодинамические характеристики различных ГК представлены в табл. 1.
Таблица 1. Фармакодинамические характеристики основных ГК
| Препарат | Эквивалентная доза, мг | Сравнительная противовоспалительная активность | Сравнительная минералокортикоидная активность |
| Гидрокортизон | |||
| Кортизон | 0, 8 | ||
| Преднизон | 0, 8 | ||
| Преднизолон | 0, 8 | ||
| Метилпреднизолон | 0, 5 | ||
| Триамцинолон | |||
| Бетаметазон | 0, 75 | 20–30 | |
| Дексаметазон | 0, 75 | 20–30 |
Более благоприятным соотношением между глюкокортикоидной (противовоспалительной) и минералокортикоидной активностью отличаются фторированные производные. Так, противовоспалительная активность дексаметазона (по сравнению с таковой гидрокортизона) выше в 30 раз, бетаметазона — в 25–40 раз, триамцинолона — в 5 раз, при этом влияние на водно-солевой обмен минимально. Фторированные производные отличаются не только высокой эффективностью, но и низкой абсорбцией при местном применении, т. е. меньшей вероятностью развития системных побочных эффектов.
|
|
|
ФАРМАКОКИНЕТИКА
При введении внутрь ГК быстро и почти полностью всасываются в тонкой кишке. Биодоступность не зависит от приёма пищи. Максимальная концентрация в крови достигается спустя 0, 5–1, 5 ч. Системная абсорбция при местном применении достигает 5%.
ГК связываются с белками плазмы — альбуминами и транскортином. Комплекс с транскортином не способен проникать в ткани и обеспечивает депонировние препарата, комплекс с альбумином может проникать в ткани. Биологически активны только свободные ГК. Доля свободного препарата увеличивается при использовании высоких доз ГК при гипоальбуминемии (возможны увеличение объёма распределения и повышение токсичности). Глюкокортикоиды хорошо проникают через гистогематические барьеры, в том числе через гемотоэнцефалический барьер, проходят через плаценту. Фторированные производные через гистогематические барьеры проходят хуже. В тканях ГК сохраняют активность значительно дольше, нежели обнаруживаются в системном кровотоке. Продолжительность действия глюкокортикоидов зависит от пути/места введения, растворимости лекарственной формы, вводимой дозы. После приёма внутрь или введения внутривенно продолжительность действия зависит от T½ , при внутримышечном введении — от растворимости лекарственной формы и T½ , после локальных инъекций — от растворимости лекарственной формы и специфического пути/места введения. Метаболизируются преимущественно в печени путём гидроксилирования и конъюгации, а также в почках и тканях. Из организма они выделяются с мочой (путём клубочковой фильтрации, на 8-90% реабсорбируются в канальцах) преимущественно в форме неактивных метаболитов (около 75% — глюкурониды и сульфаты, 3–20% — в неизмененном виде). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем синтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Из синтетических препаратов медленнее метаболизируются фторированные производные. Фармакокинетические характеристики препаратов представлены в табл. 2.
|
|
|
Таблица 2. Фармакокинетические характеристики основных ГК
| Препарат | Тmax, ч | Т½ из плазмы, ч | Т½ из тканей, ч | Связь с белками плазмы | Путь элиминации |
| Гидрокортизон | 0, 5–2 | 8–12 | 10% альбумин, 70% транскортин | Почечно-печёночный | |
| Кортизон | 0, 5–2 | 8–12 | 10% альбумин, 70% транскортин | Почечно-печёночный | |
| Преднизон | 1, 5 | 2–4 | 12–36 | 90% | Почечно-печёночный |
| Преднизолон | 1, 5 | 2–4 | 12–36 | 90% | Почечно-печёночный |
| Метилпреднизолон | 1, 5 | 2–4 | 12–36 | 40–90% | Почечно-печёночный |
| Триамцинолон | 1–2 | 3, 5–5 | 36–54 | 40% | Почечно-печёночный |
| Бетаметазон | 1–2 | 36–54 | 60% транскортин | Почечный | |
| Дексаметазон | 1, 5 | 36–54 | 60% транскортин | Почечный |
Лекарственный мониторинг в выборе режима дозирования при лечении ревматических заболеваний не используется.
|
|
|
