Фармакогенетика. Показания и доказательная база. «перспективные» показания

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

В последнее время активно изучаются фармакогенетические аспекты резистентности к ГК при воспалительных заболеваниях. Б о льшая часть работ посвящена изучению значения специфических генов в ответе на ГК при бронхиальной астме. Индивидуальная чувствительность к ГК при ревматических заболеваниях исследована значительно меньше.

В качестве причин резистентности к ГК рассматривают:

• фармакодинамические: наследственный дефект рецептора к ГК, изменение функциональной активности рецептора вследствие его фосфорилирования, образование антител к липокортину 1, цитокиновый блок и др.;

• фармакокинетические: уменьшение биодоступности из-за снижения всасывания и поступления в клетки при повышенной экспрессии гена MDR1 и увеличенного синтеза Р-гликопротеина, ускорение метаболизма при индукции цитохрома Р450 и др.

Так, показано, что у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой с повышенной экспрессией гена множественной лекарственной резистентности (MDR) чаще отмечается резистентность к ГК вследствие уменьшения всасывания ГК в кишечнике и ускорения их выведения из лимфоцитов за счёт повышенной активности Р-гликопротеина. В качестве основных способов преодоления такой резистентности рассматриваются изменение схем лечения (повышения дозы, парентеральное введение) или использование ингибиторов Р-гликопротеина (например, верапамила).

Генетические аспекты побочных эффектов ГК практически не изучены.

ПОКАЗАНИЯ И ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА. «ПЕРСПЕКТИВНЫЕ» ПОКАЗАНИЯ

ГК — одни из наиболее эффективных препаратов при различных ревматических заболеваниях. Их использование позволяет существенно улучшить прогноз и продолжительность жизни пациентов. ГК назначаются только по строгим показаниям, но при наличии показаний необходимо начинать терапию как можно скорее (не тратить время на менее эффективные, но безопасные методы лечения).

При ревматических заболеваниях широко применяются все основные варианты терапии ГК.

• Местное лечение (внутрисуставное, внутриректальное, глазные формы и др. ).

• Системное лечение (приём внутрь, внутривенно, в том числе пульс-терапия и минипульс-терапия).

Начальная доза ГК, скорость снижения дозы и длительность лечения определяются диагнозом, активностью болезни и ответом на начатое лечение. Желательно при этом ориентироваться на стандартизованные клинико-лабораторные параметры активности, что, к сожалению, не всегда возможно. Основные показания к назначению ГК внутрь и обычные дозы представлены в табл. 3.

Таблица 3. Основные показания к назначению глюкокортикоидов внутрь и ориентировочные дозы

При кратковременном приеме небольших доз ГК (менее 20 мг/сут преднизолона) в течение 3 недель быстрое прекращение лечения не сопровождается развитием синдрома отмены. Однако отмена ГК после длительного приёма должна проводиться постепенно, скорость снижения преднизолона при использовании в умеренных и высоких дозах может составлять 5–10 мг/нед, при дозировке менее 20 мг/сут — 1, 25–2, 5 мг/нед, при дозе менее 10 мг/сут — 1, 25 мг/нед.

Парентеральные формы имеют 2 основных показания к назначению.

• Внутрисуставное введение: при моно- и олигоартикулярных формах или преимущественном поражении 1–2 суставов в рамках псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, ревматоидного артрита и остеоартрозе с поражением крупных суставов. В крупные суставы вводят 25–50 мг (в пересчёте на преднизолон ), в суставы средней величины — 10–25 мг, в мелкие суставы — 5–10 мг.

• Внутривенное введение (пульс-терапия): при высокой активности воспалительного процесса. Широкое лечение в терапии системной красной волчанки с поражением почек, системных васкулитов, системной склеродермии с поражением лёгких получила сочетанная пульс терапия (ГК + цитостатики). Обычная доза преднизолона при внутривенной инфузии определяется активностью болезни и массой тела больного и обычно составляет 600–1400 мг.