 |
Патология накопления липидов в паренхиматозных органах
|
|
|
|
Патология накопления липидов в паренхиматозных органах
Патология липидного обмена находится в фокусе постоянного внимания терапевтов, геронтологов и педиатров. Не менее 10% детей в экономически благополучных странах имеют избыточный вес и их число нарастает. Существует не менее десятка наследственных сфинголипидозов, нарушающих раннее психомоторное развитие детей.
Первое место среди причин смерти и инвалидности людей во всем мире занимают сердечно - сосудистые заболевания. Целый ряд заболеваний сердечно-сосудистой системы обусловлен нарушением липидного обмена. Важнейшими среди них являются ожирение и атеросклероз.
Ожирение
Ожирением принято называть избыточное отложение жира в организме. В норме у здорового мужчины жировая ткань должна составлять 15-20%, у женщин – 20–25% от общей массы тела.
Причинами первичного ожирения являются:
- Переедание и гиподинамия
- Генетические нарушения
1. Неуклонный рост ожирения происходит в следствие большого потребления высококалорийной пищи, особенно в вечернее или ночное время, когда наиболее интенсивно происходит синтез жира и отложение его в жировых депо. Также в результате снижения физической активности, вследствии алиментарного дисбаланса - избыточной калорийности питания по сравнению с расходами энергии. Постоянное переедание, особенно в раннем возрасте, приводит к гиперплазии адипоцитов и к развитию тяжелых форм ожирения.
Жировые клетки – адипоциты обладают свойством наращивать в себе жировую каплю и растягиваться.
При развитии ожирения сначала увеличивается размер адипоцитов, но при дальнейшем увеличении количества жира, когда существующие адипоциты заполнены, их клетки–предшественники (преадипоциты) могут дифференцироваться в дополнительные адипоциты. Когда жировой капле уже некуда увеличиваться, преадипоциты начинают активно размножаться и создавать новые адипоциты. Таким образом, количество адипоцитов увеличивается.
|
|
|
Преадипоциты активно делятся: в период эмбрионального развития (последний триместр), а также в период полового созревания. В другие периоды нашей жизни преадипоциты не делятся.
Однакo, если много есть, без перерыва на сoн и отдых, oрганизм будет получать избыток калорий и накапливать жир. Размер жировых капель адипоцитов достигает критической oтметки, сработает сигнал и начнётся производство новых жирoвых клеток. И это может произойти в любой период жизни, в любoм возрасте.
При лечении ожирения наблюдают уменьшение количества жиров в адипоцитах, но количество самих адипоцитов практически не изменяется.
2. Генетические причины. У человека и животных имеется ген ожирения - ob (obese gene). Продуктом экспрессии этого гена служит гормон белковой природы – лептин, который секретируется в кровь адипоцитами. кДНК гена ob содержит участок нуклеотидной последовательности, способной кодировать белок ОВ из 167 аминокислотных остатков. После отщепления сигнальной последовательности аминокислот от белка ОВ образуется лептин, который состоит из 145 аминокислотных остатков. Лептин стимулирует сгорание жиров в энергетическом обмене и контролирует массу жировой ткани.
К настоящему времени описаны пять мутаций в гене (obese gene) лептина, ассоциированных с фенотипом ожирения, которые вызывают нарушение обмена веществ, характеризующимся повышенным отложением липидов в жировой ткани, чрезмерным потреблением пищи, низкой физической активностью, снижением энергетического обмена, что приводят к накоплению избыточного веса и развитию диабета II типа.
|
|
|
Лептин взаимодействует с рецепторами гипоталамуса, в ответ на что гипоталамусом снижается выработка нейропептида Y. Он состоит из 36-аминокислотных остатков. Этот нейропептид в основном производится нейронами симпатической нервной системы.
В 70-х гг. IXX в. было доказано, что нейропептид Y является мощным стимулятором пищевой активности и вызывает рост жировой ткани. Он отвечает за увеличение аппетита и количества принимаемой пищи, а также сохранение энергии в виде жира, снижение тревожности и напряжения, ослаблении восприятия боли.
У 20% больных ожирением, при изменении в первичной структуре лептина (абсолютная лептиновая недостаточность) наблюдают повышенное отложение жира в жировой ткани, чрезмерное потребление пищи, низкую физическую активность и развитие СД 2-го типа. При голодании и физической нагрузке уровень лептина низкий. Вероятнее всего низкий уровень лептина служит сигналом недостаточного количества запасов жира в организме. Такой сигнал включает механизмы, которые приводят к увеличению аппетита, а в дальнейшем и к увеличению массы тела.
У 80% больных ожирением, выражен дефект рецепторов лептина в гипоталамусе, при высоком уровне гормона, что тоже усиливает секрецию нейропептида Y. Создается очень высокий порог чувствительности к концентрации лептина, прежде чем включаются механизмы мобилизации жиров, что приводит к снижению массы тела.
Вторичное ожирение развивается в результате какого-либо основного заболевания, чаще всего эндокринного, например гипотиреоза.
Ожирение является фактором развития многих заболеваний, таких как сахарный диабет II типа, гипертоническая болезнь, атеросклероз. У людей с ожирением в крови увеличена концентрация жирных кислот, холестерола и жиров.
Синтез жиров происходит в абсорбтивный период в печени и жировой ткани. Субстратами в синтезе жиров являются активные формы жирных кислот и глицерол-3-фосфат. Синтез жиров в печени и жировой ткани протекает одинаково, но путь образования глицерол-3-фосфата отличается.
В печени для синтеза жиров необходимы глицерин и свободные жирные кислоты. Сначала глицерол, поступающий в печень из крови (продукт действия ЛП-липазы на жиры ХМ и ЛПОНП) с участием глицеролкиназы превращается в глицерол-3-фосфат, который взаимодействует с активными формами жирных кислот (производные КоА) и образуется лизофосфатидная кислота, а затем фосфатидная. Фосфатидная кислота после дефосфорилирования превращается в диацилглицерол, который ацилируется с образованием триацилглицерола.
|
|
|
В жировой ткани для синтеза жиров используются жирные кислоты и продукты распада глюкозы. В адипоцитах, в результате распада глюкозы (гликолиз) образуется диоксиацетонфосфат, который превращается в глицерол-3-фосфат. Протекающий в адипоцитах пентозофосфатный путь, обеспечивает образование НАДФH+Н+, необходимого для синтеза жирных кислот. В жировой ткани глицеролкиназа отсутствует, и восстановление дигидроксиацетонфосфата (продукта распада глюкозы) - единственный путь образования глицерол-3-фосфата. Синтез жиров в жировой ткани может происходить только в абсорбтивный период, когда глюкоза поступает в адипоциты с помощью белка-переносчика глюкозы ГЛЮТ-4, активного только в присутствии инсулина, и распадается по пути гликолиза.
Существует постоянный поток свободных жирных кислот на входе и выходе из жировой ткани. Конечное направление этого потока контролируется лептином и инсулином. Если инсулин повышен, то свободные жирные кислоты из жировой ткани не исчезают никуда.
При ожирении увеличиваются нагрузки на опорно-двигательный аппарат, что характеризуется поражением суставов позвоночника и нижних конечностей. Ожирение способствует развитию артериальной гипертонии, атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС), камней желчного пузыря.
Ожирение повышает также риск развития сахарного диабета 2 типа. В 90% случаев сахарный диабет 2 типа сочетается с ожирением. У мужчин с ожирением нарушается продукция половых стероидов.
Жировая инфильтрация печени.
Накопление жира в печени (стеатоз, ожирение печени). Наиболее главными причинами ожирения печени являются сахарный диабет, ожирение, голодание, гиповитаминозы, злоупотребление алкоголем.
|
|
|
В здоровой печени до 10% от массы составляют липиды, причем 5% из них приходится на нейтральные жиры – триглицериды. Если содержание триглицеридов превышает 10% то говорят об ожирении (стеатозе) печени.
Печень – основной орган, получающий и секретирующий липиды, поэтому важно поддержание баланса между поступлением липидов и их утилизацией. В следствие нарушения этого баланса возникает ожирение печени. Решающим фактором в поддержании такого баланса служит доступность энергоресурсов, доноров метильных групп, полиненасыщенных жирных кислот и аминокислот. Полиненасыщенные жирные кислоты и аминокислоты необходимы для синтеза ЛПОНП в гепатоцитах. Патогенез ожирения печени связано преимущественно с увеличением поступления липидов в гепатоциты, торможением β -окисления жирных кислот, снижением темпов сборки ЛПОНП, а чаще всего – комбинацией всех этих факторов.
Выделяют следующие патогенетические пути стеатоза печени:
· инфильтрационный механизм, который связан с избыточным поступлением липидов в гепатоциты.
· ретенционный механизм, который связан со снижением сборки и синтеза ЛПОНП.
Инфильтрационный механизм возможен при общем или углеводном голодании, ожирении, СД, а также при усиленном окислении свободных жирных кислот из депо в результате действия АДГ, окситоцина, АКТГ, СТГ, кортикостероидов, адреналина, тиреоидных гормонов.
При СД 1-го типа липолиз в жировой ткани превышает липогенез в силу отсутствия инсулина, в результате чего поток неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в печень возрастает.
При преобладании ретенционных механизмов ожирения печени содержание ЛПОНП в крови невысокое или пониженное.
Снижение утилизации липидов в печени происходит в результате торможения окисления жирных кислот и нарушения сборки частиц ЛПОНП. Угнетение синтеза белка в печени может привести к дефициту апопротеинов, необходимых для сборки ЛПОНП. Кроме этого, важное значение в мобилизации ЛПОНП из печени принадлежит фосфолипидам, для образования которых необходимы метионин и холин.
Для транспорта жирных кислот при участии карнитина, содержащего три метильные группы, а также для сборки ЛПОНП и синтеза фосфолипидов которые содержат холин, требуется достаточное поступление метильных групп. Все вещества, являющиеся донорами метильных групп способствуют синтезу ЛПОНП. Их объединяют под названием «липотропные вещества». А акцепторы метильных групп (никотиновая кислота, гуанидинацетат) понижают скорость синтеза ЛПОНП и являются антилипотропными веществами. Главный липотропный фактор – холин, входящий в состав глицефосфолипидов. Все соединения, способствующие синтезу холина являются липотропными – это метионин, бетаин, в меньшей степени – карнитин, витамин В12, фолиевая кислота, витамин В 6.
|
|
|
