Лекарственное взаимодействие

Знания фармакокинетического взаимодей­ствия (т. е. воздействия одного препарата на всасывание, распределение, метаболизм и выведение другого, назначаемого одно­временно с первым) очень важны для без­опасного и эффективного назначения раз­личных комбинаций лекарственных пре­паратов. Для большинства препаратов описано две фазы биотрансформации, предшествующие их выведению: первая фаза - процесс окисления, за которой сле­дует вторая фаза - реакции конъюгации.

За последнее десятилетие объем информа­ции о первой фазе значительно расширил­ся благодаря пониманию функционирования группы ферментов цитохром Р450 (cytochrome Р450 — CYP). Это результат достижений молеку­лярной биологии, которые позволили опреде­лить и клонировать гены, ответственные за коди­ровку определенных CYP ферментов (табл. 3. 2).

Классификация CYP ферментов предпола­гает группирование их в семейства и подсемейства по признаку сходства химической струк­туры. Химическая структура всех CYP фермен­тов одного семейства как минимум на 40% долж­на быть одинаковой, а ферменты одного под­семейства должны как минимум на 60% иметь структурное сходство. Обозначение определен­ного фермента проводиться следующим обра­зом: первая арабская цифра означает семейст­во, подсемейство помечается буквой алфавита, последняя арабская цифра указывает на ген, ответственный за кодировку данного фермента.

В настоящее время научные исследования направлены на определение конкретных CYP ферментов, участвующих в процессе биотран­сформации определенных лекарственных ве­ществ, а также на изучение способности опре­деленных лекарственных веществ усиливать или подавлять действие отдельных CYP фер­ментов (табл. 3. 3). Первое достигается искусст­венным соединением лекарственного вещества и конкретного фермента с определением срод­ства и способности данного фермента вызывать биотрансформацию лекарственного вещества.

Полученный результат в сочетании со сведе­ниями об относительном избытке конкретного CYP фермента позволяет определить степень участия этого фермента в процессе биотранс­формации того или иного лекарственного ве­щества. Изучение метаболизма лекарственного вещества в дополнение к этим исследованиям in vitro может проводиться у людей с наслед­ственным дефицитом тех или иных CYP фер­ментов. Но этот подход невозможен в отношении генетически полиморфных CYP ферментов, та­ких как CYP 2D6 и CYP 2C19. Дополнительное подтверждение может быть получено при одно­временном назначении препарата, уже известно­го как ингибитор определенного CYP фермента. При этом выясняется, влияет ли такое сочетанное назначение на клиренс изучаемого препарата.

В исследованиях in vitro можно также изучать способность лекарственного препарата усиливать или подавлять действие конкретно­го CYP фермента. Для изучения потенцирую­щего действия обязательно используется интактная клетка, поскольку потенцирование предпо­лагает увеличение производства CYP фермента путем повышенной трансляции соответствую­щего гена. В противоположность этому изуче­ние процесса подавления может быть проведено на микросомальном препарате или клетке, в которую введена ДНК, содержащая генную ко­дировку определенного CYP фермента. В таких исследованиях возможный ингибитор добавля­ется в различных концентрациях в биологиче­скую пробу, содержащую изучаемый CYP фер­мент и лекарство — субстрат для действия дан­ного фермента. Так, для вероятного ингибитора может быть вычислен коэффициент подавле­ния (Кп) относительно отдельных CYP фермен-; тов и их субстратов.

Кп вероятного ингибитора в сочетании с данными о его концентрации при клинически эффективных дозировках позволяют выяснить, насколько при этих дозировках подавление CYP ферментов будет клинически значимо. Концен­трация вещества — потенциального ингибито­ра фермента — выводится следующим образом: ожидаемая концентрация в плазме крови при определенных клинических условиях с поправ­кой на коэффициент соотношения концентра­ции в плазме и концентрации в ткани, где про­исходит основная биотрансформация. Таким местом обычно является печень, хотя для не­которых лекарственных веществ интенсивный обмен с участием CYP ферментов происходит в стенке кишечника во время фазы всасывания. Таким образом, для некоторых лекарств пер­вый этап обмена наступает в стенке кишеч­ника, а не в печени.

Такое моделирование, воплощенное in vivo, используется для проверки фармакокинетически важного лекарственного взаимодействия. Мы можем сделать самостоятельное заключение о том, будет ли назначение дополнительного ле­карственного препарата приводить к сущест­венным изменениям в клиренсе основного пре­парата, если будем знать, какой CYP фермент ответствен за метаболизм основного препара­та и влияет ли (потенцирует или подавляет) на действие этого фермента дополнительно назна­чаемое лекарство. Такой контроль in vivo имеет большое клиническое значение и не требует значительного времени и материальных затрат.

Существует несколько способов проведе­ния таких контрольных исследований in vivo. Наиболее частым является измерение клиренса лекарственного субстрата, на который действует определенный CYP фермент до и после назна­чения потенциального ингибитора данного фермента. Этот субстрат может назначаться и как единичная тестовая доза, и как курс назна­чений, доведенный до состояния устойчивой концентрации. Последнее является более пред­почтительным, так как в большей степени со­ответствует клиническим реалиям. Ингибитор следует назначать в соответственных клиничес­ких дозировках и с достаточной периодичнос­тью для достижения состояния устойчивой кон­центрации, поскольку степень подавления свя­зана как с уровнем концентрации ингибитора и каждого из его метаболитов, так и с их спо­собностью к ингибированию in vitro.

На основании этих сведений врач может решать вопрос о необходимости изменения дозировок принимаемого лекарственного сред­ства при дополнительном назначении или пре­кращении препаратов, способных усиливать или подавлять процесс его биотрансформации. По мере проведения все большего числа иссле­дований происходит быстрое накопление зна­ний в этой области. Результаты исследований представлены в отдельных главах, касающихся определенных классов лекарственных препа­ратов.

Так, некоторые антиконвульсанты (такие как карбамазепин, фенобарбитал) могут усили­вать действие определенных Р450 ферментов, в основном CYP1A2 и ЗАЗ/4, что усиливает ме­таболизм и вызывает снижение уровня концен­трации антипсихотиков. Таким образом, добав­ление карбамазепина для предотвращения ко­лебаний настроения у постпсихотических больных, которые находятся на поддерживаю­щем лечении, может вызвать обострение пси­хотической симптоматики, если не будет про- веден компенсаторный подбор дозировки ней-ролептика [25, 26]. Психотропные препараты, напротив, могут ингибировать действие опре­деленных CYP ферментов и, следовательно, по­высить уровень концентрации и потенциаль­ную токсичность сопутствующих назначений, выведение которых зависит от тех же ферментов. Например, флуоксетин и пароксетин сущест­венно подавляют действие CYP 2D6, который выполняет важную роль в процессе окисления таких веществ, как ТЦА [27]. Это действие мо­жет проявиться в четырехкратном повышении уровня концентрации трициклических анти­депрессантов в плазме крови и вызвать тяжелый токсический эффект, если не будет снижена дозировка ТЦА [28, 29].