 |
Половые особенности. Влияние на фармакокинетику возраста и характера заболевания. Четыре основные фазы фармакокинетики. Всасывание
|
|
|
|
ПОЛОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ
Основные особенности фармакокинетики у женщин сводятся к следующему:
• Абсорбция — Биодоступность:
• Низкая кислотность среды увеличивает всасывание слабых оснований (ТЦА, БЗД и некоторых антипсихотических средств - АП).
• Экзогенные эстрогены также могут усилить абсорбцию.
• Более медленное прохождение лекарств в тонком кишечнике пролонгирует процесс всасывания и достижения пика концентрации в крови, а также снижает его абсолютную величину.
• Объем распределения (Ор):
• Концентрация препарата и его распределение у молодых женщин выше, чем у мужчин.
• Процесс связывания с белками у женщин менее интенсивен, чем у мужчин.
• Экзогенные гормональные вещества и беременность могут влиять на процесс связывания с белками.
• Процесс обмена и выведения:
• Эстрадиол и прогестерон (используются в качестве оральных контрацептивов) снижают активность некоторых CYP ферментов (соответственно могут повышаться уровни концентрации таких антипсихотических средств, как галоперидол, клозапин и рисперидон).
• Влияние беременности:
• Повышение уровня эндогенных гормонов во время лютеиновой фазы ослабляет перистальтику кишечника и тем самым способствует процессу всасывания.
• Увеличение объема плазмы крови и межклеточной жидкости может вести к увеличению объема распределения и снижению уровня концентрации препаратов.
• Увеличение минутного объема сердца и снижение уровня альбуминов и α 1-кислотных гликопротеинов может вызвать снижение уровня концентрации лекарств [30].
ВЛИЯНИЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ ВОЗРАСТА И ХАРАКТЕРА ЗАБОЛЕВАНИЯ
Фармакокинетика лекарственного вещества может меняться в зависимости от возраста и заболевания больного [31-44]. Существует несколько факторов, которые могут влиять на этапы фармакокинетики у больных пожилого возраста, делая их более чувствительными к действию психотропных веществ:
|
|
|
• Уменьшение внутриклеточной жидкости.
• Снижение процесса связывания с белками.
• Уменьшение массы тканей организма.
• Увеличение относительного веса жировой ткани.
Сочетанное появление этих изменений повышает чувствительность к действию психотропных препаратов в пожилом возрасте. Увеличение жировой ткани повышает способность к накоплению лекарственных веществ. В результате лекарство присутствует в организме более продолжительное время.
Происходит также увеличение свободной фракции лекарственного вещества при любом уровне его концентрации в крови в отношении каждого введенного миллиграмма в связи со
•снижением процесса связывания с белками. Дополнительно можно отметить, что в пожилом возрасте снижается интенсивность обмена лекарственных веществ (что вызвано уменьшением печеночного кровотока, уменьшением массы печени, сокращением количества и активности CYP ферментов). Снижение функции почечного выведения, связанное с возрастом, означает большее накопление активных метаболитов и их возможное отрицательное действие. Тем не менее существует два вида возрастных изменений, которые ведут к снижению накопления лекарственных веществ в организме и их действия: уменьшение интенсивности всасывания из просвета кишечника и повышение значения рН в желудке.
В целом можно сказать, что в пожилом возрасте период, необходимый для выведения препарата из организма, значительно увеличивается для тех лекарственных веществ, у которых процессу выведения предшествует значительная биотрансформация. Таким образом, у больных старшего возраста процесс выведения лекарств происходит медленнее, чем у более молодых больных. При одних и тех же дозировках пожилые больные более восприимчивы к различным побочным эффектам, связанным с уровнем дозировки/концентрации препарата [45-59].
|
|
|
Подобный феномен может также появляться при заболеваниях, влияющих на физиологические механизмы различных фаз фармакокинетики.
Четыре основные фазы фармакокинетики
ВСАСЫВАНИЕ
Клинический пример: Больной, 37 лет, с шизоаффективным расстройством получал назначения per os: тиоридазин (100 мг четыре раза в день), фенитоин (100 мг четыре раза в день), амитриптилин (50 мг четыре раза в день). Клиническое состояние больного при таком режиме назначений было стабильным на протяжении четырех недель, но затем больной стал жаловаться на седацию в дневное время. Поэтому лечащий врач изменил рекомендации, назначив все три препарата в один прием перед сном. В первую же ночь после изменения режима приема у больного возникла острая остановка сердца.
Этот клинический случай демонстрирует возможность кумулятивного фармакодинамического действия — замедление внутрисердеч-ной проводимости из-за выраженного повышения уровней концентрации в результате приема лекарственных препаратов одновременно.
Основным способом приема психотропных препаратов является пероральный. Процесс всасывания начинается в просвете тонкого кишечника. Лекарственное вещество затем поступает в портальный кровоток и доставляется в печень. Метаболизм лекарственных веществ СYP ферментами может происходить до поступления в систему общего кровотока в стенке кишечника или в печени (так называемый первичный метаболизм). Большинство психотропных препаратов отличается выраженными липо-фильными свойствами, поэтому они легко преодолевают гематоэнцефалический барьер и поступают в центральную нервную систему [16, 17]. Дополнительно в связи с этой высокой липофильностью для них характерны следующие общие свойства:
• Быстрое всасывание.
• Полное всасывание.
• Быстрое и обширное распределение в различных тканях.
• Интенсивный первичный метаболизм.
• Большой объем распределения.
|
|
|
