Значение фармакокинетики. Фармакокинетика определяет минималь­ные условия для появления и прекраще­ния действия лекарственного препарата.

Значение фармакокинетики

Фармакокинетика определяет минималь­ные условия для появления и прекраще­ния действия лекарственного препарата.

Лекарство не может проявить свое действие до достижения критической концентрации в месте действия (так называемая эффекторная зона) Тем не менее достижение критической концен­трации не всегда может совпадать с развитием терапевтического действия препарата. Для многих психотропных препаратов характерно то, что лекарственное вещество вызывает целую се­рию различных явлений, которые требуют опре­деленного времени для проявления ожидаемо­го клинического эффекта (например, антиде­прессивного или антипсихотического эффекта). Знание дифференциальной фармакокине­тики различных классов лекарственных препа­ратов помогает врачу в выборе определенного препарата в целях более быстрого или отсро­ченного достижения эффекта или его оконча­ния [8, 10, 16, 17]. Например, лоразепам очень быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и поступает в общий кровоток, а оттуда уже поступает в головной мозг. В отличие от него, оксазепам, наиболее противоположный лоразепаму в этом смысле бензодиазепиновый препарат, очень медленно всасывается из желу­дочно-кишечного тракта. Даже после поступле­ния в общий кровоток он очень медленно рас­пределяется по различным тканям тела, вклю­чая головной мозг. Для оксазепама, в отличие от лоразепама, не существует формы выпуска для внутримышечного или внутривенного вве­дения. Таким образом, лоразепам может быть препаратом выбора при скоропомощном купи-ровании проявлений синдрома отмены (напри­мер, при алкогольном делирии), а оксазепам удобен для нормализации состояния больных, склонных к зависимости от седативно-снотвор-ных средств, поскольку он не вызывает такой эйфории, которая характерна для других пре­паратов этого класса с более быстрым процес­сом всасывания.

Длительность действия препарата за­висит от его фармакокинетических свойств. Для некоторых веществ, которые вызывают по­вышение толерантности, знания об их перио­де полувыведения позволяют предвидеть время возможного наступления синдрома отмены после окончания курса лечения. Хорошим при­мером опять могут служить бензодиазепины, поскольку в основном они отличаются между собой по своим фармакокинетическим, а не фармакодинамическим свойствам [8, 9]. Соот­ветственно все эти средства вызывают повы­шение толерантности, которая приводит к умеренным (бессонница, тревога) или выражен­ным (делириозное расстройство как осложне­ние синдрома отмены) признакам абстиненции при прекращении курса лечения. При назначении лекарств в биоэквивалентных дозировках (т. е. уравнивание дозировок препаратов с учетом разницы в их потенциях) вероятность возник­новения абстинентного синдрома и его тяжесть зависят от длительности периода полувыведе­ния конкретного препарата. Бензодиазепинам длительного действия (например, клоназепам) благодаря замедленному клиренсу присущ как бы встроенный замедлитель, позволяющий ди­намично приспосабливать имеющиеся компен­саторные явления в головном мозге, в резуль­тате чего устраняются или сглаживаются про­явления абстиненции. В противоположность этому применение бензодиазепинов с очень коротким периодом полувыведения (например, альпразолам) часто ведет к формированию син­дрома отмены [10, 18-21]. На основании этого фармакокинетического явления предлагается в конце курса терапии бензодиазепинами с ко­ротким периодом полувыведения переводить больных, склонных к формированию зависимо­сти, сначала на эквипотенциальные дозировки длительно живущих бензодиазепинов, что по­зволяет в дальнейшем безопасно постепенно отменить препарат. То же самое можно сказать по поводу возможного синдрома отмены се­лективных ингибиторов обратного захвата се-ротонина. Он формируется при применении препаратов этого класса чаще с коротким (флувоксамин, пароксетин), нежели с длительным (флуоксетин) периодом полувыведения.

Различия в периодах полувыведения лекарственных веществ определяют часто­ту приема препаратов, необходимую для поддержания желательного терапевтиче­ского эффекта. Опытный врач всегда выберет из препаратов одного класса тот, который по своим фармакокинетическим свойствам лучше всего подходит для достижения целей предпи­сываемой терапии. Для быстрого получения непродолжительного терапевтического эффек­та идеально подходят вещества, быстро посту­пающие через общий кровоток в головной мозг и затем быстро перераспределяемые в другие части тела для окончательного выведения. Пре­кращение непосредственного терапевтиче­ского эффекта однократной дозировки психотропного препарата больше связано с пере­распределением лекарственного вещества из головного мозга в другие части тела, содержа­щие жировую ткань, чем с процессом его окон­чательного выведения [8, 16, 17, 22, 23]. Быст­рое наступление терапевтического эффекта на относительно непродолжительное время желательно при лечении расстройств сна. В других случаях быстрота наступления терапевтическо­го эффекта может быть менее важна, чем его продолжительность. Это относится к случаям поддерживающего и профилактического лече­ния для предотвращения обострений психоти­ческой и судорожной симптоматики, паничес­ких атак или приступов мании. Короткоживу-щие лекарственные вещества для сохранения терапевтически эффективной концентрации требуют нескольких приемов в течение дня, что может привести к отказу больного от приема лекарств и тем самым повысить вероятность возникновения обострения.

Врач должен ориентироваться на достиже­ние концентрации препарата, при которой до­стигается терапевтический эффект, и стараться избегать более высокой концентрации, связан­ной с возникновением побочных эффектов. Такой подход особенно важен при применении психотропных препаратов раннего поколения (например, трициклических антидепрессан­тов) с многообразными эффектами, каждый из которых соответствует определенному уровню концентрации [24]. Это обстоятельство является основанием для проведения лекарственного мо­ниторинга, позволяющего использовать именно те дозировки, которые вызывают желательный эффект (например, антидепрессивный), одно­временно избегая дозировок, ведущих к кон­центрации препарата, при которой возни­кают нежелательные эффекты (например, кардиотоксический эффект). Эта проблема более детально обсуждается ниже в этой главе.