Способ введения лекарства. Первичный метаболизм. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Способ введения лекарства

Способ введения лекарственного вещества мо­жет влиять на скорость его всасывания, а также на соотношение между исходным веществом и его различными метаболитами. Например, кри­вая концентрации при внутримышечном введе­нии обычно смещена влево в связи с более быст­рым всасыванием. Следовательно, Тmax сдвинуто влево (т. е. сокращено), а Кmax становится выше, круче изгибая кривую, несмотря на то что об­щая величина участка, находящегося под кри­вой, остается неизменной.

Тем не менее подобная модель не обяза­тельна для всех лекарств. Например, диазепам и хлордиазепоксид при значении рН =7, 4 ста­новятся неустойчивыми и при внутримышеч­ном введении кристаллизуются в тканях [8, 9, 17]. Таким образом, их биодоступность ниже при внутримышечном введении, чем при прие­ме per os. Процессу их абсорбции свойственна неустойчивость и изменчивость в зависимости от места их инъекционного введения (вблизи кровеносных сосудов, в жировой или мышеч­ной ткани). В подобном случае их всасывание бывает неполным и медленным.

Первичный метаболизм

При пероральном приеме всасывание лекарства обычно происходит в тонком кишечнике. Затем лекарственное вещество поступает в порталь­ный кровоток и проходит через печень. CYP ферменты в стенке кишечника и в гепатоцитах могут метаболизировать определенную часть лекарственного вещества до того, как оно по­ступит в общий кровоток (эффект первичного метаболизма).

Величина этого эффекта может зависеть от различных заболеваний (циррозы, хронические гепатиты, портокавальный анастомоз, сердеч­ная недостаточность) и фармакологически ак­тивных веществ (алкоголь, кетаконазол, флуоксетин), которые влияют на уровень концентрации препарата и на соотношение изначального ве­щества с его активными метаболитами [57, 58]. Метаболиты, образованные в результате этого первичного эффекта, выделяются с желчью в просвет тонкого кишечника. Жирорастворимые вещества повторно всасываются в печеночный кровоток и в конце концов поступают в общую систему кровообращения. Профиль фармаколо­гической активности этих метаболитов может почти соответствовать или же существенно от­личаться от профиля изначального лекарствен­ного вещества. Так, например, процесс био­трансформации хлорпромазина в печени теоретически ведет к появлению 168 метаболи­тов, 70 из которых обнаруживаются в сыворотке крови или в тканях. Некоторые из них обладают свойством блокировать дофаминовые рецепторы, хотя и намного слабее. Это затрудняет возмож­ность различать терапевтическое действие соб­ственно изначального лекарственного вещества и его активных метаболитов.

При внутривенном или внутримышеч­ном введении, в отличие от перорального приема, лекарственное вещество поступа­ет непосредственно в общую систему кро­вообращения, не подвергаясь при этом первичному метаболизму. Поэтому для мно­гих лекарств (например, флуфеназин) внутри­мышечные назначения являются более сильно­действующими, и это всегда необходимо учи­тывать в расчете дозировки препарата при парентеральном способе введения. При некото­рых заболеваниях, таких как цирроз печени, возникает явление портокавльного шунтирова­ния, при котором лекарство также поступает не­посредственно в общий кровоток, не подверга­ясь первичному метаболизму, что усиливает его психотропное действие. Сочетанное назначе­ние нескольких лекарственных средств также может влиять на процесс первичного метабо­лизма [61-63]. Например, алкогольная интокси­кация ведет к существенному уменьшению пер­вичного метаболизма ТЦА и соответственному двукратному повышению концентрации этих антидепрессантов в крови [64]. Этим объясня­ется повышенная токсичность высоких дозиро­вок трициклических антидепрессантов на фоне приема алкоголя.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Клинический пример: У 44-летнего мужчины, больного алкоголизмом, доставленного в при­емный покой, наблюдались явления дезориен­тировки и агрессивности после двухдневного состояния абстиненции. Он жаловался на зри­тельные и тактильные галлюцинации. У боль­ного определялись тахикардия, повышение ар­териального давления и высокая температура. Был назначен лоразепам внутривенно капель-но. Первые признаки незначительной седации появились спустя 15 мин. После этого больной был переведен в стационарное отделение. При переводе в отделение в течение 30 мин был прерван прием лоразепама, и в результате во­зобновилась прежняя симптоматика. Он был возбужден и проявил агрессию по отношению к одной из медсестер. Больного вынуждены бы­ли фиксировать. В приведенном случае не было учтено яв­ление перераспределения лекарственного ве­щества. Это привело к осложнениям, которых можно было избежать. Лекарственное вещество, находясь в общем кровотоке, распределяется по органам пропорционально содержанию в них жиров и белков [65]. Скорость накопления ве­щества зависит от развитости микроциркуляторного русла в данном органе или ткани. Хотя величина накопления жирорастворимых соединений в жировой ткани и веществе головного мозга одинакова, скоростьнакопления намного выше в головном мозге, чем в жировой ткани.

На рис. 3. 3 показана фармакокинетика при однократной и при многократных дозировках лекарства, где по оси ординат отложены значения уровня концентрации препарата в сыворотке крови, а по оси абсцисс – отрезки времени между приемом назначений. При однократном пероральном приеме концентрация лекарственного вещества, достигнув Кmax затем относительно быстро понижается. Подобное первичное понижение концентрации связано в большей степени с процессом распределения лекарственного вещества, нежели с процессом выведения. Иными словами, первоначальное падение концентрации препарата связано не с выведением веще­ства из организма, а отражает скорость на­копления вещества органами и тканями.

Это имеет особенно важное значение при внутривенном введении первичной дозировки психотропного препарата по следующим причинам:

• Эти препараты достаточно липофильны.

• Имеют большой объем распределения.

• Их концентрация в тканях может превы­шать концентрации в плазме крови в 10-100 раз.

Окончание действия однократной до­зировки препарата для большинства пси-хотропных лекарственных веществ связа­но с процессом их перераспределения в организме. Примером может служить быстрое достижение седативного эффекта при внутри­венном введении лоразепама, который быстро поступает из кровеносного русла в ткани голов­ного мозга. В головной мозг поступает более значительная часть этой дозы, поскольку мик-роциркуляторное русло в ЦНС намного боль­ше, чем в жировой ткани. Позже концентрация препарата в веществе мозга падает в связи с обратным поступлением лекарства из ЦНС в сыворотку крови и в дальнейшем в другие части тела. Именно это падение концентрации лежит в основе окончания непосредственного дей­ствия при однократном введении таких препа­ратов, как лоразепам.

Понятие " распределение лекарственного вещества" означает процесс его накопления в различных частях тела (жировой клетчатке, кост­ной ткани, мозговом веществе, жидкости и т. д. ). Различия в скорости и уровне накопления лекарственного вещества в органах и тканях за­висят от числа тех из них, в которых может происходить накопление. Даже в рамках одного компонента, каким является кровь, распределе­ние может осуществляться среди нескольких субкомпонентов:

• Собственно плазмы.

• Белков плазмы крови.

• Клеток крови (в частности, красные кровя­ные тельца).

Большинство психотропных лекарст­венных веществ интенсивно связывается с белками [66-69]. Связанное с белками лекарст­венное вещество может составлять более 90% от общего содержания препарата в сыворотке кро­ви. Величина свободной фракции препарата, хотя и очень незначительная в абсолютном ис­числении, имеет огромное клиническое значе­ние, так как именно она и определяет оконча­тельное содержание вещества в месте его дей­ствия. Поэтому изменение в величине связан­ной фракции препарата с 95% до 90% может по­казаться и незначительным, но в отношении изменения величины свободной фракции это выражается в двукратном увеличении концент­рации той части лекарственного вещества, ко­торая собственно и оказывает действие в точке приложения препарата. Таким образом, любое изменение соотношения свободной и связан­ной фракций лекарственного вещества изме­няет концентрацию лекарства в месте его дей­ствия и соответственно величину его эффекта. К причинам, вызывающим функциональное уменьшение белка в плазме крови, относятся:

• Недоедание, например, при тяжелой анорек-сии.

• Истощение, например, при нефротическом синдроме.

• Пожилой возраст.

• Сочетанное назначение лекарств, которые могут конкурентно связываться с белками [70, 71].

Относительное увеличение свободной фрак­ции лекарственно вещества может повысить его токсичность. Большинство лабораторных ис­следований, используемых при традиционном лекарственном мониторинге, не позволяет раз­личать свободную и связанную фракции лекар­ственного вещества и соответственно опреде­лять эти динамические изменения. Для этого требуются особые, высокоспециализированные методики.

Острые и хронические воспалительные за­болевания повышают количество α 1-кислого гликопротеина, который легко связывается с различными психотропными веществами. В этом случае происходит увеличение абсолютного количества связанного лекарственного вещества. При условии неизменной свободной фракции может создаться впечатление, что в крови находится чрезмерное количество веще­ства, но на самом деле происходит увеличение связанной (но биологически инертной) фракции.

Абсолютная и относительная величины жи­ровой ткани могут изменяться с возрастом или в связи с ожирением, вызванным болезненны­ми причинами [31, 33, 41, 42]. Как указывалось выше, с возрастом понижается общее количе­ство жидкости в организме и содержание белка, а процент жировой ткани повышается, что уве­личивает резервуар для накопления психотропных веществ. Это объясняет, почему в пожилом возрасте психотропные препараты имеют более продолжительное действие. У больных, страда­ющих ожирением, также увеличивается это на­копление и растягивается действие психотропных препаратов в зависимости от массы жировой ткани.

По достижении состояния устойчивой кон­центрации формируются определенные про­порции между концентрацией препарата в плазме крови и его концентрацией в тканях [5, 72, 73]. На этом базируются методики лекар­ственного мониторинга, при которых опреде­ляется концентрация препарата в крови, что позволяет подтвердить адекватность дозировки лекарственного вещества и избежать возможно­го токсического действия. Психотропные пре­параты не оказывают своего действия, находясь в кровеносном русле, но их концентрация в крови уравновешивает концентрацию препара­та в тканях. Хотя концентрация препарата в тканях может в 10-100 раз превышать концентрацию в плазме крови (в зависи­мости от конкретного органа), измерение последней концентрации позволяет кос­венно судить о первой.

⇐ Предыдущая39404142434445464748Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: