Способ введения лекарства. Первичный метаболизм. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
Способ введения лекарства Способ введения лекарственного вещества может влиять на скорость его всасывания, а также на соотношение между исходным веществом и его различными метаболитами. Например, кривая концентрации при внутримышечном введении обычно смещена влево в связи с более быстрым всасыванием. Следовательно, Тmax сдвинуто влево (т. е. сокращено), а Кmax становится выше, круче изгибая кривую, несмотря на то что общая величина участка, находящегося под кривой, остается неизменной. Тем не менее подобная модель не обязательна для всех лекарств. Например, диазепам и хлордиазепоксид при значении рН =7, 4 становятся неустойчивыми и при внутримышечном введении кристаллизуются в тканях [8, 9, 17]. Таким образом, их биодоступность ниже при внутримышечном введении, чем при приеме per os. Процессу их абсорбции свойственна неустойчивость и изменчивость в зависимости от места их инъекционного введения (вблизи кровеносных сосудов, в жировой или мышечной ткани). В подобном случае их всасывание бывает неполным и медленным. Первичный метаболизм При пероральном приеме всасывание лекарства обычно происходит в тонком кишечнике. Затем лекарственное вещество поступает в портальный кровоток и проходит через печень. CYP ферменты в стенке кишечника и в гепатоцитах могут метаболизировать определенную часть лекарственного вещества до того, как оно поступит в общий кровоток (эффект первичного метаболизма). Величина этого эффекта может зависеть от различных заболеваний (циррозы, хронические гепатиты, портокавальный анастомоз, сердечная недостаточность) и фармакологически активных веществ (алкоголь, кетаконазол, флуоксетин), которые влияют на уровень концентрации препарата и на соотношение изначального вещества с его активными метаболитами [57, 58]. Метаболиты, образованные в результате этого первичного эффекта, выделяются с желчью в просвет тонкого кишечника. Жирорастворимые вещества повторно всасываются в печеночный кровоток и в конце концов поступают в общую систему кровообращения. Профиль фармакологической активности этих метаболитов может почти соответствовать или же существенно отличаться от профиля изначального лекарственного вещества. Так, например, процесс биотрансформации хлорпромазина в печени теоретически ведет к появлению 168 метаболитов, 70 из которых обнаруживаются в сыворотке крови или в тканях. Некоторые из них обладают свойством блокировать дофаминовые рецепторы, хотя и намного слабее. Это затрудняет возможность различать терапевтическое действие собственно изначального лекарственного вещества и его активных метаболитов.
При внутривенном или внутримышечном введении, в отличие от перорального приема, лекарственное вещество поступает непосредственно в общую систему кровообращения, не подвергаясь при этом первичному метаболизму. Поэтому для многих лекарств (например, флуфеназин) внутримышечные назначения являются более сильнодействующими, и это всегда необходимо учитывать в расчете дозировки препарата при парентеральном способе введения. При некоторых заболеваниях, таких как цирроз печени, возникает явление портокавльного шунтирования, при котором лекарство также поступает непосредственно в общий кровоток, не подвергаясь первичному метаболизму, что усиливает его психотропное действие. Сочетанное назначение нескольких лекарственных средств также может влиять на процесс первичного метаболизма [61-63]. Например, алкогольная интоксикация ведет к существенному уменьшению первичного метаболизма ТЦА и соответственному двукратному повышению концентрации этих антидепрессантов в крови [64]. Этим объясняется повышенная токсичность высоких дозировок трициклических антидепрессантов на фоне приема алкоголя.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Клинический пример: У 44-летнего мужчины, больного алкоголизмом, доставленного в приемный покой, наблюдались явления дезориентировки и агрессивности после двухдневного состояния абстиненции. Он жаловался на зрительные и тактильные галлюцинации. У больного определялись тахикардия, повышение артериального давления и высокая температура. Был назначен лоразепам внутривенно капель-но. Первые признаки незначительной седации появились спустя 15 мин. После этого больной был переведен в стационарное отделение. При переводе в отделение в течение 30 мин был прерван прием лоразепама, и в результате возобновилась прежняя симптоматика. Он был возбужден и проявил агрессию по отношению к одной из медсестер. Больного вынуждены были фиксировать. В приведенном случае не было учтено явление перераспределения лекарственного вещества. Это привело к осложнениям, которых можно было избежать. Лекарственное вещество, находясь в общем кровотоке, распределяется по органам пропорционально содержанию в них жиров и белков [65]. Скорость накопления вещества зависит от развитости микроциркуляторного русла в данном органе или ткани. Хотя величина накопления жирорастворимых соединений в жировой ткани и веществе головного мозга одинакова, скоростьнакопления намного выше в головном мозге, чем в жировой ткани.
Это имеет особенно важное значение при внутривенном введении первичной дозировки психотропного препарата по следующим причинам: • Эти препараты достаточно липофильны. • Имеют большой объем распределения. • Их концентрация в тканях может превышать концентрации в плазме крови в 10-100 раз. Окончание действия однократной дозировки препарата для большинства пси-хотропных лекарственных веществ связано с процессом их перераспределения в организме. Примером может служить быстрое достижение седативного эффекта при внутривенном введении лоразепама, который быстро поступает из кровеносного русла в ткани головного мозга. В головной мозг поступает более значительная часть этой дозы, поскольку мик-роциркуляторное русло в ЦНС намного больше, чем в жировой ткани. Позже концентрация препарата в веществе мозга падает в связи с обратным поступлением лекарства из ЦНС в сыворотку крови и в дальнейшем в другие части тела. Именно это падение концентрации лежит в основе окончания непосредственного действия при однократном введении таких препаратов, как лоразепам. Понятие " распределение лекарственного вещества" означает процесс его накопления в различных частях тела (жировой клетчатке, костной ткани, мозговом веществе, жидкости и т. д. ). Различия в скорости и уровне накопления лекарственного вещества в органах и тканях зависят от числа тех из них, в которых может происходить накопление. Даже в рамках одного компонента, каким является кровь, распределение может осуществляться среди нескольких субкомпонентов: • Собственно плазмы. • Белков плазмы крови. • Клеток крови (в частности, красные кровяные тельца). Большинство психотропных лекарственных веществ интенсивно связывается с белками [66-69]. Связанное с белками лекарственное вещество может составлять более 90% от общего содержания препарата в сыворотке крови. Величина свободной фракции препарата, хотя и очень незначительная в абсолютном исчислении, имеет огромное клиническое значение, так как именно она и определяет окончательное содержание вещества в месте его действия. Поэтому изменение в величине связанной фракции препарата с 95% до 90% может показаться и незначительным, но в отношении изменения величины свободной фракции это выражается в двукратном увеличении концентрации той части лекарственного вещества, которая собственно и оказывает действие в точке приложения препарата. Таким образом, любое изменение соотношения свободной и связанной фракций лекарственного вещества изменяет концентрацию лекарства в месте его действия и соответственно величину его эффекта. К причинам, вызывающим функциональное уменьшение белка в плазме крови, относятся:
• Недоедание, например, при тяжелой анорек-сии. • Истощение, например, при нефротическом синдроме. • Пожилой возраст. • Сочетанное назначение лекарств, которые могут конкурентно связываться с белками [70, 71]. Относительное увеличение свободной фракции лекарственно вещества может повысить его токсичность. Большинство лабораторных исследований, используемых при традиционном лекарственном мониторинге, не позволяет различать свободную и связанную фракции лекарственного вещества и соответственно определять эти динамические изменения. Для этого требуются особые, высокоспециализированные методики. Острые и хронические воспалительные заболевания повышают количество α 1-кислого гликопротеина, который легко связывается с различными психотропными веществами. В этом случае происходит увеличение абсолютного количества связанного лекарственного вещества. При условии неизменной свободной фракции может создаться впечатление, что в крови находится чрезмерное количество вещества, но на самом деле происходит увеличение связанной (но биологически инертной) фракции. Абсолютная и относительная величины жировой ткани могут изменяться с возрастом или в связи с ожирением, вызванным болезненными причинами [31, 33, 41, 42]. Как указывалось выше, с возрастом понижается общее количество жидкости в организме и содержание белка, а процент жировой ткани повышается, что увеличивает резервуар для накопления психотропных веществ. Это объясняет, почему в пожилом возрасте психотропные препараты имеют более продолжительное действие. У больных, страдающих ожирением, также увеличивается это накопление и растягивается действие психотропных препаратов в зависимости от массы жировой ткани. По достижении состояния устойчивой концентрации формируются определенные пропорции между концентрацией препарата в плазме крови и его концентрацией в тканях [5, 72, 73]. На этом базируются методики лекарственного мониторинга, при которых определяется концентрация препарата в крови, что позволяет подтвердить адекватность дозировки лекарственного вещества и избежать возможного токсического действия. Психотропные препараты не оказывают своего действия, находясь в кровеносном русле, но их концентрация в крови уравновешивает концентрацию препарата в тканях. Хотя концентрация препарата в тканях может в 10-100 раз превышать концентрацию в плазме крови (в зависимости от конкретного органа), измерение последней концентрации позволяет косвенно судить о первой.
Воспользуйтесь поиском по сайту: ![]() ©2015 - 2025 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...
|