Индуцирование CYP ферментов. Артериальный кровоток в печени. Влияние болезни на функцию печени. ВЫВЕДЕНИЕ

Индуцирование CYP ферментов

Алкоголь, никотин и большинство анти-конвульсантов индуцируют ряд CYP фер­ментов [25, 79-84]. Барбитураты и карбама-зепин по тому же механизму усиливают мета­болизм других лекарственных веществ, также как и собственный (так называемая аутоиндук-ция). Достигнутый за первые 3-4 дня уровень концентрации названных препаратов в крови зависит в основном от скорости их выведения за это время. Однако в процессе дальнейшего приема препарата в результате аутоиндукции, которая сокращает период полувыведения, уро­вень концентрации существенно падает. Таким образом, по первичным данным мониторинга карбамазепина нельзя судить о возможной кон­центрации препарата по истечении нескольких недель приема, потому что его клиренс начи­нает возрастать в связи повышением фермент­ной активности (см. разд. " Альтернативные спо­собы лечения" гл. 10).

Действие алкоголя на скорость выведе­ния лекарств, требующих обширной био­трансформации (таких как ТЦА), имеет трехфазный характер [64]. Однократный прием ТЦА и алкоголя с суицидальной целью у человека непьющего приведет к блокаде пер­вичного метаболизма ТЦА. Это ингибирование повышает биодоступность ТЦА и может в три раза повысить пик их концентрации. Поэтому прием алкоголя на фоне высоких дозировок ТЦА может привести к летальному исходу.

Регулярное употребление алкоголя в тече­ние нескольких недель или месяцев может ин­дуцировать CYP ферменты, что приведет к сни­жению уровня концентрации ТЦА. Таким обра­зом, привычное, или субхроническое, потреб­ление алкоголя может повышать активность печеночных ферментов и вызывать снижение уровня концентрации лекарственных веществ, выведение которых связано с обязательным окислением в процессе биотрансформации.

Хроническое употребление алкоголя может привести к циррозу с уменьшением содержания CYP ферментов печени и массы печени, а также к портокавальному шунтированию. И если дози­ровка препарата не будет изменена с учетом сни­жения клиренса, то это будет проявляться повы­шением уровня концентрации лекарственного вещества в плазме крови.

Ингибирование CYP ферментов В отличие от антиконвульсантов и алкого­ля, такие лекарственные вещества, как квинидин, флекаинид, β -блокаторы, флуоксетин, пароксетин и антипсихотики, мо­гут подавлять активность определенных CYP ферментов [27, 28, 76, 85-98]. Флуоксетин может ингибировать метаболизм трициклических антидепрессантов, отдельных бензодиазепинов, бупропиона, некоторых стероидных препаратов и антипсихотиков. Например, прием флуоксе-тина может вызвать увеличение концентрации такого ТЦА, как амитриптилин, в 2-10 раз, что делает обычные, ранее хорошо переносимые дозировки этого препарата весьма токсичными и даже угрожающими жизни [28, 29, 76].

Артериальный кровоток в печени

Обратная доставка лекарственного вещества к печени после поступления в систему общего кровотока связана с функцией левого желудоч­ка сердца. Следовательно, лекарства, влияющие на артериальный кровоток в печени, могут косвенно изменять клиренс других препаратов [61, 99]. Скорость преобразования лекарствен­ных веществ связана с их доставкой к печени, что зависит от скорости артериального крово­тока. Циметидин и b-блокаторы, такие как пропранолол, снижая артериальный крово­ток, замедляют клиренс различных лекарств, которые проходят биотрансформацию путем окисления.

Влияние болезни на функцию печени

К болезням, которые непосредственно влияют на целостность печени, относятся циррозы, ви­русные инфекции и патология сосудов печени. Косвенно влияют на функцию печени такие расстройства, как патология обмена (например, вторичная азотемия, вызванная почечной недо­статочностью) и болезни сердца. Уменьшение выброса левого желудочка сердца уменьшает печеночный кровоток, тогда как недостаточ­ность правого желудочка приводит к застою в печени, снижая первичный метаболизм и затя­гивая процесс биотрансформации.

Следовательно, у больного с токсической концентрацией ТЦА (см. клинический пример в начале разд. " Метаболизм" ) чрезмерное содер­жание амитриптилина в плазме крови, вероят­но, возникло как сочетанный результат порока сердца, пониженной функции левого желудоч­ка и снижения артериального кровотока в пе­чени, снижения печеночной функции в связи с возрастом или употреблением алкоголя и, на­конец, снижения метаболизма амитриптилина под действием галоперидола.

ВЫВЕДЕНИЕ

Клинический пример: У 48-летней женщины, страдающей биполярным расстройством, на протяжении последних шести месяцев достиг­нут устойчивый терапевтический эффект при приеме суточной дозировки лития в 1200 мг. При этом уровень концентрации препарата в крови отмечался в пределах от 0, 8 до 1, 0 мэкв/л. В это время у нее развилось обострение ревма-тоидного артрита, и лечащий врач назначил ей ибупрофен по 800 мг три раза в день. Неделю спустя она была доставлена в больницу по ско­рой помощи с явлениями расстроенного созна­ния, дезориентировки и сонливости. У нее наблю­дались также атаксия и периодические генерали-зованные миоклонические судороги. Уровень лития по результатам лекарственного мониторин­га достигал 4, 0 мэкв/л и, несмотря на его быст­рое падение (0, 5 мэкв/л) после проведенного ге-модиализа, неврологическое состояние продолжало ухудшаться, и спустя 5 дней она скончалась.

В этой ситуации не был учтен очень важ­ный вопрос лекарственного взаимодействия, которое отразилось на почечном клиренсе ли­тия. В противном случае фатального исхода можно было бы избежать [100].

Последним этапом превращения лекарства в организме является его выведение, которое для большинства психотропных препаратов осуществляется через почки. На этом этапе боль­шинство соединений превращается в полярные метаболиты, которые в большей степени водо­растворимы, чем преимущественно жирораст­воримые изначальные соединения. На кривой концентрации препарата после однократного введения этот этап отражается в виде постепен­ного и неуклонного снижения. Крутизна этой части кривой зависит от скорости биотранс­формации и выведения данного препарата. Сле­довательно, крутизна кривой (Кв, или кинетиче­ская постоянная выведения) является суммар­ным показателем активности CYP ферментов в процессе необходимой для выведения лекар­ства биотрансформации и скорости гломеру-лярной фильтрации, при которой полярные ме­таболиты выводятся из крови (см. рис. 3. 2).

Безусловно, почечная недостаточность может задерживать процесс клиренса [102, 103]. Более определенно можно утверждать, что это будет проявляться в виде большого накопления полярных метаболитов в крови. В крови больно­го в зависимости от фармакологического про­филя этих метаболитов могут накапливаться со­единения менее терапевтически эффективные или более токсичные (или то и другое вместе), чем изначальные вещества. Дегидратация мо­жет приводить к такому же результату, поскольку она снижает скорость клубочковой фильтра­ции. Изменяя рН плазмы крови (например, по­вышая кислотность при употреблении клюквен­ного сока или назначая раствор соды для по­нижения кислотности), можно ускорить или замедлить клиренс определенных препаратов (например, амфетаминов) через почки. На спо­собность почечных канальцев выводить ле­карственные вещества могут также влиять раз­личные сопутствующие назначения. Примера­ми могут служить диуретики и нестероидные противовоспалительные препараты, которые влияют на клиренс лития [100, 104].

⇐ Предыдущая41424344454647484950Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: