Гипнотики

Большинство препаратов с гипнотическим действием, применяемых в анестезиологии, лишено какой-либо аналгетической активности, за исключением стероидных производ­ных, обладающих слабыми аналгетическими свойствами. Механизм воздействия на ЦНС связан, как правило, с тор­можением активности ретикулярной формации среднего мозга через систему ГАМК.

Общей тенденцией современной фармакологии стала раз­работка препаратов ультракороткого действия, обеспечиваю­щих управляемость гипнотического эффекта, отсутствие ку­муляции и токсичности, минимальные побочные эффекты, совместимость с другими компонентами общей анестезии. Это достигается появлением в клинической практике новых барбитуратов (метогекситал натрия), небарбитуровых гипнотиков (этомидат, пропофол), бензодиазепинов (флунитрозепам, мидазолам).

 

Барбитураты

Метогекситал натрия (бриетал, бревиметал) — гипнотик короткого действия, применяющийся как для индукции, так и для проведения кратковременной самостоятельной анестезии. Имеет преимущества перед гексеналом и тиопенталом (более быстрый и плавный гипнотический эффект, пробуждение без остаточной депрессии). Применяется в дозе 1, 0—1, 5 мг/кг (все­го 80—150 мг) для индукции. Создает быстрое наступление гипнотического эффекта, длящегося не более 5—7 мин. По дан­ным некоторых авторов, бриетал в индукционной дозе более 1 мг/кг способен вызвать существенные колебания гемодинамических показателей у больных с выраженной гиповолемией. В связи с этим рекомендуют вводить препарат медленно (1 мл 1%-ного раствора за 5 сек. ). При самостоятельном наркозе повторное введение метогекситала натрия осуществляют в до­зах 20—40 мг. Препарат может применяться в виде инфузии для поддержания анестезии, однако в современной анестезио­логии для этой цели используют, как правило, небарбитуровые гипнотики.

 

Небарбитуровые гипнотики

Кетамин (калипсол, кетанест) достаточно хорошо известен, хотя этот препарат до сих пор является предметом всестороннего экспериментального и клинического изучения. Синтезирован в 1965 г. Оказывает анестезирующее (наркотизирующее) и аналгетическое действие. Анестезия кетамином получила название «диссоциативной», так как препарат угнетает преимущественно ассо­циативные зоны коры и таламуса (В. Д. Машковский, 1993). Су­ществует и другая трактовка термина «диссоциативная анестезия»: имеются в виду торможение одних отделов ЦНС (кора, ретику­лярная формация) и возбуждение других (лимбическая система); последнее обусловливает побочные эффекты (в частности, галлю­цинации). Метаболизирует путем деметилирования; основная часть метаболитов выделяется с мочой в течение 2 ч (меньшая часть может оставаться в организме несколько дней); кумуляция при многократном введении не наблюдается.

Помимо применения как самостоятельного анестетика (1, 5—2 мг/кг в/в), кетамин в последние годы активно включают в различные схемы ТIVА и ВА. Установлено, что минимальная доза при в/в введении, обеспечивающая аналгетический эффект, равна 0, 5 мг/кг. Оптимальный аналгетический эффект без побоч­ных явлений наступает при введении 1 мг/кг (или 2 мг/кг/ч инфузионно); повышение дозы усиливает только гипнотический эффект. Длительность действия кетамина дозазависима: при вве­дении 0, 5 мг/кг — 2 мин; 1, 0 мг/кг — 6 мин; 2, 0 мг/кг — 10—15 мин. Соматическую болевую чувствительность снижает сильнее, чем висцеральную. Кетамин является корректором вегетативных (вагусных) проявлений опиатов, в также пропофола (дипривана). В. М. Мизиков с соавт. (1994) стабилизируют ин­дукцию пропофолом, вводя 0, 5 мг/кг кетамина. Кетамином до­полняют общую анестезию у пациентов с низким исходным АД и (с осторожностью) — при выраженной гиповолемии, а также при низком насыщении крови кислородом, требующем выклю­чения закиси азота.

При использовании в клинических дозах требуется профи­лактика побочных явлений, а при их развитии — применение корректоров. Подробно описанные в литературе побочные явле­ния (повышение двигательной активности при индукции анесте­зии и в период выхода из наркоза, галлюцинации, повышение АД, тризм жевательной мускулатуры) корригируются введени­ем диазепама.

Появились работы (Н. А. Adams, 1996) о новом препа­рате — производном кетамина — S(+)-Kemаминe. Исследова­ние на добровольцах (1 мг/кг в/в) показало, что препарат мало отличается от кетамина (2 мг/кг): увеличивается плазменная концентрация адреналина и норадреналина, АКТГ и кортизола, повышается среднее АД и ЧСС. Пробуждение после введения S(+)-кетамина оказалось более быстрым; остальные клини­ческие показатели сравнимы с таковыми при использовании кетамина.

Альтезин (СТ1341, альфатезин), стероидный гипнотик, обладающий слабым аналгетическим действием. Синтезирован в 1971 г. (Великобритания). Препарат короткого действия с вос­становлением сознания через 10—15 мин после введения. При­меняется в дозах 0, 05—0, 075 мл/кг (дозы даются в мл из-за неоднородного состава препарата). Обеспечивает выраженное снижение мышечного тонуса; незначительно снижает АД, увеличивая ЧСС. В дозе 0, 1 мл/кг и выше создает кратковремен­ную дыхательную депрессию; при пробуждении могут возник­нуть миоклония и повышенная саливация. Один из недостат­ков — растворитель препарата кремофор EL. Возможно, что малое число публикаций о применении альтезина в последние годы связано с тем, что к веществам, растворителем которых является кремофор (пропанидид, в частности), стали относить­ся отрицательно из-за непредсказуемости серьезных побочных явлений и грозных осложнений (анафилактический шок).

Сообщено (C. F. MacLeon et al., 1996) о новом стероидном анестетике — эльтанолоне (eitanolon, coreltan) — на основе эмульсии. Препарат с удовлетворительными фармакокинетическими свойствами. При двухчасовом введении эмульсии в до­зах 2 и 3, 5 мг/кг/ч показатели следующие: клиренс — соответ­ственно 1, 39 и 1, 21 л/кг; t_1/2а — 0, 025 и 0, 028 ч; t_1/2В — 0, 66— 0, 65 ч; t_1/2Y — 5, 16—4, 38 ч. Препарат вызывал умеренное снижение АД, отмечена хорошая управляемость анестезии, не­произвольные движения не отмечены; пробуждение дозазависимо (A. Wessen et al., 1996).

Данные Н. Oven et al. (1996) свидетельствуют в пользу по­явления непроизвольных движений под влиянием эльтанолона, снижающиеся под влиянием морфина. Последний увеличивает риск апноэ после введения эльтанолона.

Этомидат (гипномидат, раденаркон) синтезирован в 1965 г. (Бельгия). Применяется для инцукции (0, 2—0, 3 мг/кг одномоментно или 0, 16 мг/кг/ч инфузионно) и как компонент TIVA (гипноти­ческое состояние поддерживается капельной инфузией этомидата со скоростью 0, 005 мг/кг/мин). Это короткодействующий препа­рат с быстрой индукцией (максимальная концентрация в крови создается через 1 мин после введения) и пробуждением через 4—8 мин с быстрым восстановлением сознания, адекватной ориен­тацией в месте и времени без неприятных воспоминаний о перио­де наркоза и галлюцинаций (хотя и описаны случаи постнаркоз­ной дисфории). Длительность сна зависит от дозы: при введении 0, 2 мг/кг сон длится 2—3 мин, 0, 3 мг/кг — 4—5 мин. Наблюде­ние за пациентом, перенесшим наркоз этомвдатом в амбулаторных условиях, не менее 1 ч.

Препарат оказывает минимальное воздействие на дыхание и ЧСС; обладает противоэпилептическим эффектом; не осво­бождает гистамин, совместим с другими препаратами. Этоми­дат не предупреждает постингубационную гипертензию; во мно­гих применяемых схемах TIVA перед введением этомидата вво­дят дроперидол с фентанилом.

Побочные эффекты: преходящее снижение уровня кортико-стероидов (без снижения активности АКТГ); появление непро­извольных движений; боль, жжение в месте инъекции (без явлений флебита); после анестезии возможны кашель, рвота, гипертензия, брадикардия. Препараты-корректоры позволяют нивелировать некоторые побочные эффекты зтомидата.

Так, для профилактики миоклонии в премедикацию целе­сообразно включить диазепам (можно использовать дропе­ридол с фентанилом); с целью предупреждения повышения вагусной активности показана дополнительная атропинизация. Серьезное практическое предупреждение: не использовать для пункции тонкие вены!

Накоплен опыт использования этомидата при поддержании общей анестезии (0, 1—0, 15 мг фракционно в/в через 10 мин) в комбинации с фентанилом при спонтанной вентиляции. При­менение этомидата в виде капельной инфузии при длительных и травматичных операциях (в комбинации с высокими дозами опиатов) вызвало определенньш интерес анестезиологов в свя­зи с высокой антистрессорной защитой анестезии. Однако антистрессорную активность можно объяснить снижением функ­ции коры надпочечеников под влиянием этомидата. С другой стороны, отмечено, что при постоянной инфузии этомидата имеет место снижение печеночного артериального кровотока (возмож­но, за счет дозазависимого снижения СВ и среднего АД). Со­четание этих побочных явлений способно увеличить анестезио­логический риск у пациентов при длительной инфузии этомида­та. Видимо, с этим связано значительное уменьшение числа публикаций в последние годы о применении этомидата в целях поддержания общей анестезии.

Пропофол (диприван) синтезирован в 1976 г. (Велико­британия); в России применяется с 1993 г. Это препарат (2, 6-диазопропиленфенол) в виде водно-масляной эмульсии. Липофильность препарата обеспечивает быстрое проникно­вение в ЦНС (выключение сознания — через 30—40 сек от начала введения, «на кончике иглы»). Быстро выводится из организма, не обладает способностью к кумуляции, метаболизирует в печени. Вызывает местное раздражение, не вы­зывая некроза (перед введением целесообразно ввести лидокаин в небольшой дозе). Умеренный миорелаксирующий эффект пропофола в сочетании с подавлением рефлексов с гортаноглотки делает удобным применение ларингеальной маски.

Пропофол снижает повышенный мышечный тонус и су­дорожную готовность (что используется в неврологии и пси­хиатрии). Правильное введение пропофола (титрование по 40 мг каждые 10 сек) предупреждает развитие апноэ. Общая индук­ционная доза 2, 0—2, 5 мг/кг.

Умеренная гипотония, развитие которой возможно при введении пропофола, обусловлена снижением общего сосу­дистого сопротивления, особенно у пожилых.

Имеются экспериментальные данные о возможности блока­ды кальциевых каналов пропофолом и снижения за счет этого высвобождения норадреналина (N. Rolf, 1996, N. L. Biddle et al., 1996). Снижение ЧСС (ваготонический эффект пропофо­ла) предупреждается и корригируется введением холинолитиков (атропин, метацин).

Отсутствие кумулятивного эффекта позволяет применять пропофол (диприван) для поддержания анестезии любой продол­жительности. С целью инфузионного введения Пропофол раство­ряют в 5%-ном растворе глюкозы и переливают из поливенилхлоридных или стеклянных емкостей. Поддержание возможно и при фракционном введении (болюсы по 50— 25 мг, по мере необходимости).

Зарубежные данные свидетельствуют о широком диапазоне доз пропофола при инфузионном введении — от 4 до 12 мг/кг/ч. Это зависит от многих факторов, включая возраст больных, эффект премедикации, характер вмешательств и потенцирующее влияние других препаратов. Так, расход про­пофола снижается при комбинации с фентанилом и суфентанилом; последний, по данным бельгийских авторов (М. Н. Lauvers et al., 1996), проявляет отчетливый синергизм с пропо­фолом. Было показано, что с возрастом доза пропофола снижалась с 10 мг/кг/ч у молодых пациентов до 8, 6 мг/кг/ч у больных старше 65 лет. Влияние интенсивности хирургичес­кой агрессии на инфузионную дозу пропофола было доказано на основании различий в концентрациях препарата в плазме при операциях на поверхности тела — 2, 97 мг/мл и при абдо­минальных вмешательствах — 4, 04 мг/мл.

Пропофол (диприван) применяют при кратковременных ма­нипуляциях и оперативных вмешательствах в хирургии «одно­го дня», при лапароскопических операциях, в сердечно-сосу­дистой, абдоминальной и торакальной хирургии. В работах оте­чественных авторов (А. А. Бунятян с соавт., Б. Р. Гельфанд с соавт., С. Ф. Грицук, Г. Г. Жданов, В. Д. Малышев, В. М. Мизиков, Ю. С. Полушин и др. ) отражен значительный опыт применения дипривана при различных оперативных вмешатель­ствах. При лапароскопических операциях (В. В. Лихванцев, 1995) индукции анестезии достигают введением дипривана (1, 93+0, 02 мг/кг) и фентанила (4, 34+0, 26 мкг/кг); поддержи­вают анестезию диприваном инфузионно (6 мг/кг/час), фента­нилом и N₂O (65%). Отмечают хорошую управляемость и достаточную глубину анестезии с быстрым и полным пробужде­нием, последующим хорошим самочувствием пациентов. И. А. Козлов с соавт. (1995) использовали диприван при ма­лых операциях (имплантации постоянных ЭКС), операциях на сердце без ИК и с ИК, поддерживая анестезию диприваном инфузионно со скоростью 6 мг/кг/час. Н. А. Осипова с соавт. (1996) включает диприван в различные схемы TIVA и ВА при различных вмешательствах в онкологии — от мастэктомии и лимфаденэктомии до полостных операций на желудке и пи­щеводе.

В схеме ВА (калипсол, фентанил, N₂O, миорелаксанты, ИВЛ) инфузию дипривана осуществляют со скоростью 2, 1 мг/кг/ч.

Зарубежные данные свидетельствуют о хороших результа­тах применения пропофола при нейрохирургических вмешатель­ствах (в комбинации с альфентанилом или суфентанилом) — отмечено снижение церебрального метаболизма, отсутствовали эпи­зоды пшертензии. Поддержание анестезии осуществляется инфузией пропофола при начальной скорости 150—200 мкг/кг/мин с последующим снижением до 100—120 мкг/кг мин.

Позитивные результаты получены при больших торакальных операциях (T. J. Trinder et al., 1996); при сравнении с методи­кой ВА < сгиопентон/изофлюран» применение комбинации «пропофол/альфентанил» дало удовлетворительные результаты (вели­чина SpO₂ в динамике была выше при TIVA). При операциях в кардиоторакальной хирургии (Gao Tean Hua et al., 1996) ане­стезию поддерживают пропофолом (1, 72—4, 96 мг/кг/ч) и фентанилом с удовлетворительными результатами. Схожесть гемодинамических профилей при использовании методик анестезии, включающих пропофол или изофлюран, отмечена при операциях ортотопической трансплантации печени (Мога А., 1994; Roige J. et al., 1994).

Американскими специалистами (N. R. Fahmy et al., 1996) установлено, что при длительной инфузии пропофола (0, 11+0, 003 мг/кг/мин) адренокортикальная функция не подавлена.

В субнаркотических дозах пропофол (диприван) вызывает антиэметический эффект и с успехом используется для профи­лактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты — син­дрома PONV (post operative nausea and vomiting). В сравни­тельных исследованиях пропофол оказался активнее изофлюрана в профилактике PONV (C. D. Brooker et al., 1996).

Постепенно утверждается мнение, что пропофол (диприван) по степени анестезиологической защиты, управляемости и воз­можности точной дозировки с помощью постоянно совершен­ствующейся техники становится альтернативой ингаляционным анестетикам — изофлюрану, севофлюрану и дезфлюрану; с последним пропофол сопоставим по времени пробуждения пациентов и опережает изофлюран.

 

Бензодиазепины

Производные бензодиазепина (БЗД) по клиническому эф­фекту относятся к транквилизаторам (tranquilloare, лат. — ус­покаивать), хотя в более высоких дозах вызывают гипнотичес­кий эффект; БЗД активно воздействуют на ГАМК-ергические рецепторы, потенцируя центральное ингибирующее действие у-аминомасляной кислоты. В клетках ЦНС обнаружены специ­фические «бензодиазепиновые» рецепторы, для которых БЗД яв­ляются лигандами.

Специфические БЗД-рецепторы в ЦНС описаны в 1977 г.; вместе с рецепторами ГАМК они образуют единый протеино­вый ГАМК-БЗД-СL-канальный комплекс.

Рецепторы представлены во многих органах, включая мио­кард. БЗД способствуют высвобождению ГАМК и ее влиянию на синаптическую передачу. Нейрофизиологами установлено, что БЗД (в частности, диазепам) подавляют вызванные потенциалы в ответ на электрические и звуковые раздражители в образова­ниях таламуса и лимбической системы. Имеются данные, что диазепам является антагонистом химических медиаторов в ЦНС (ацетилхолина, серотонина, катехоламинов). Широко применяют­ся для снижения тревоги, при депрессии, истерии, возбужде­нии, агрессивности и других реактивных состояниях психики; снижает эпилептиформную активность, базальный тонус поперечно-полосатой мускулатуры (за счет угнетения нейронов спин­ного мозга и полисинаптических проводящих путей супраспи-нальных структур). Первьм бензодиазепином (БЗД), синтезированный в 1956 г., был хлордиазепоксид (либриум), который и в наши дни с успехом применяется как пероральный анксиолитик.

Диазепам (валиум, седуксен, сибазон, реланиум) синтези­рован Stembach, Reeder в 1960 г. Как средство медикаментозной подготовки применен впервые во Франции в 1964 г. При при­еме внутрь диазепам быстро всасывается из ЖКТ; максимальная концентрация в плазме достигается через 2—4 ч. Выводит­ся в два этапа: первый этап — быстрый, с периодом полувыве­дения 10 ч (в крови содержится только диазепам), второй — медленный, с периодом полувыведения 2—3 дня (в крови со­держится метаболит — а-диметилированный аналог диазепама). При в/в введении время полувьшедения диазепама —30 ч, его метаболита— 100 ч.

Диазепам незначительно влияет на АД и ЧСС. Мнения исследователей в отношении влияния диазепама на дыхание расходятся.

Рекомендуют различные дозы диазепама для индукции — от 0, 2 до 0, 6 мг/кг, обеспечивающие наступление гипнотического эффекта с последующей ретроградной амнезией. При быстром введении возможно умеренное снижение АД, возвращающееся к исходному уровню через 5—7 мин. Диазепам, включенный в ин­дукцию, предупреждает мышечные фибрипляции и последующие боли в связи с введением сукцинилхолина. Как средство для индукции, а также компонент сбалансированной анестезии, диа­зепам нашел применение в офтальмологической практике (сниже­ние внутриглазного давления), нейрохирургической и ЛОР-практике (возможность операции в положении сидя), акушерстве (отсутствие влияния на сократимость матки и новорожденного), в амбулаторной стоматологии, при кардиоверсии, различных эн­доскопических и кардиологических исследованиях. Как препарат-корректор, диазепам нивелирует побочные эффекты опиатов (снижает частоту тошноты и рвоты), одновременно снижая их расход. Хорошо известны свойства диазепама как корректора побочных эффектов кетамина.

Противопоказания: миастения, первый триместр беремен­ности (в современных аннотациях указывается на осторожность применения), острые заболевания печени и почек. Не следует сочетать с ингибиторами МАО. Алкоголь потенцирует действие диазепама.

Мидазолам (дормикум, флормидал) в клиническую прак­тику введен в начале 80-годов (Великобритания, 1982). Это первый водорастворимый БЗД, имеющий наиболее короткую продолжительность действия. Время полураспределения — 25—30 мин, время полувыведения мидазолама — 1, 5—3, 0 ч, его метаболитов — < 1, 5 ч. Мидазолам широко применяется для премедикации (0, 05—0, 1 мг/кг) и индукции (0, 15— 0, 2 мг/кг) с аналгетиками. Среднее время наступления гипнотического эффекта составляет немного более 60 сек. Для индук­ции мидазолам применяют в дозе 0, 15—0, 2 мг/кг. Мидазолам применяется и в комбинации с пропофолом, главным образом для снижения его дозы. Пробуждение после введения мидазо­лама быстрое, в этом он даже конкурирует с пропофолом (диприваном). Японские исследователи (Т. Nishijama et al., 1994) показали, что при использовании мидазолама в ответ на инту­бацию повышения в плазме уровня адреналина и норадреналина не происходит. По данным В. А. Гологорского с соавт. (1994), доза мидазолама 15 мг не влияет на сердечно-сосудистую сис­тему. Шведские анестезиологи (Р. Grattidge, U. Caplsson, 1994) используют малые (субгипнотические) дозы мидазолама (0, 06 мг/кг) при гастроскопии. Его широко применяют при выскабливании полости матки (0, 07 мг/кг) с фентанилом (3 мкг/кг) при спонтанном дыхании пациенток.

Флюнитрозепам (рогипнол). Применяется для премедика­ции (0, 015—0, 03 мг/кг) и индукции. В дозе 2 мг (1мл) в/в вызывает быстрое наступление гипнотического эффекта; опти­мальная скорость введения для индукции 1 мг/30 сек. Для под­держания анестезии вводят дробно малые дозы препарата. Для в/в введения требуются вены большого калибра; при введении в артерию возможен некроз. Как и другие БЗД, препарат по­тенцирует действие нейролептиков, аналгетиков, анестетиков и других средств, угнетающих ЦНС. Как и другие БЗД, флюнитрозепам оказывает анксиолитическое, миорелаксирующее и противосудорожное действие. Связывается с белками плазмы (80%), проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Побочные эффекты проявляются в виде незначительного снижения АД, угнетения дыхания, особенно у пожилых.

Противопоказания: абсолютное — miastenia gravis, отно­сительные — первый триместр беременности, лактация. Потен­цирует действие миорелаксантов, усиливает угнетающее дейст­вие на ЦНС нейролептиков, транквилизаторов и седативных средств. В зарубежной литературе последних лет флюнитрозепам упоминается намного реже мидазолама — препарата, по­степенно вытесняющего из схем ВА и TTVA другие бензодиазепиновые производные.

Антагонисты бензодиазепиновых рецепторов. Флумазенил (анексат) — первый специфический антагонист БЗД, син­тезированный в 1979 г. и введенный в клиническую практику в начале 80-х годов. Выпускается в виде водного раствора в ампулах (500 мкг в 5мл или 1 мг в 10 мл). Быстро купирует все эффекты БЗД включая амнезию, депрессию дыхания, не приводя к гипертензии (по аналогии с налоксоном). Продолжитель­ность действия при в/в введении зависит от дозы и колеблется от 15 до 140 мин (средняя продолжительность — около 60 мин).

Средняя эффективная доза — 1 мг (рекомендуют начинать с первой дозы 0, 2 мг, титруя эффект введением по 0, 1 мг с небольшими перерывами). Следует учитывать возврат к так называемой резидуальной седации, которая может произойти при высокой суммарной дозе БЗД, особенно у пожилых больных.

Из многочисленных литературных данных хорошо извест­но, что антагонистами бензодиазепинов являются и антихолинестеразные препараты (прозерин, физостинмин), что следует учи­тывать в практике.

 

АНАЛГЕТИКИ

Рецепторы опиоидов

По современным представлениям, фармакологические эф­фекты, вызываемые наркотическим аналгетиками, обусло­влены взаимодействием со специфическими местами свя­зывания мембран клеток — рецепторами. Первоначально выделялись три типа опиоидных рецепторов: мю-, сигма- и к-, наз­ванные так по начальным буквам прототипов их агонистов: морфина, SKF-1047 и кетоциклозацина. Локализация и воз­можная роль опиатных рецепторов и их агонистов суммирова­ны в табл. 11. 1 и 11. 2.

В дальнейшем в ЦНС были обнаружены также эпсилон-, дельта- и лямда- ре­цепторы. Однако возникли некоторые сомнения относительно В-рецепторов, которые сейчас ряд авторов предлагают выделить в отдельную сигмаергическую систему.

По мнению Chang К., Cuatrecacsas (1981), в головном мозге имеются три различные области, характеризующиеся локализа­цией тех или иных рецепторов опиатов:

1. Отделы мозга, в которых превалируют мю-рецепторы, ги­поталамус и таламус.

2. Отделы мозга, в которых имеет место выраженное пре­валирование мю-рецепторов над дельта-рецепторами, — ствол, гиппокамп, лимбическая система.

 

⇐ Предыдущая17181920212223242526Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: