Таблица 11.1

Таблица 11. 1

Локализация и функция опиоидных рецепторов в ЦНС

Спинной мозг	Спинальная аналгезия
Околоводопроводное вещество	Супраспинальная аиалгезия
N. n. solitarius, commissuralis, ambiguus	Регуляция висцеральных рефлексов (депрессия дыхания, ортостатическая гипотония)
Медиальное и латеральное оптические ядра	Миоз
Лимбическая система	Эйфория
Базальное ядро	Регуляция двигательного поведения
Locus cerulius	Эйфория
Megial eminence	Регуляция нейроэндокринных функций

 

Таблица 11. 2

Фармакологические эффекты агонистов мю-, к- и сигма- опиоидных рецепторов

Действие на	мю-	К	сигма
зрачок	Миоз	Миоз	Мидриаз
ЧД	Стимуляция, затем депрессия	Нет изменений	Стимуляция
ЧСС	Брадикардия	Нет изменений	Тахикардия
температуру тела	Гипотермия	Нет	Нет
аффект	Безразличие к раз­личным стимулам	Седация	Делирий
кожную чувствитель­ность (супраспиналь-ные рефлексы)	Снижение	Нет	Нет
ноцицептивные реф­лексы (спинальные)	Снижение	Повышение	Некоторое снижение

 

3. Отделы головного мозга, в которых имеется примерно одинаковое число мю- и дельта-рецепторов, — кора мозга, полосатое тело.

К-рецепторы распределены подобно ц-рецепторам, но их абсолютное число в 2—3 раза меньше.

 

Эндогенные лиганды опиоидных рецепторов

В настоящее время выделено и идентифицировано свыше 20 эндогенных лигандов опиоидных рецепторов. Установлено, что в организме человека и животных опиоидные пептвды пер­воначально формируются в виде высокомолекулярного пред­шественника. Образование собственно нейропептидов проис­ходит в ходе ферментативной фрагментации последнего. Процессинг опиоидных пептвдов протекает в эндоплазматическом ретикулуме, где молекула предшественника продвигается к се­креторным гранулам, и под воздействием протеолитических ферментов, в частности трипсиноподобных протеаз, осуществ­ляется фрагментация полипептидной цепи на функционально активные молекулы.

Все опиоидные пептиды в зависимости от белка предшест­венника можно разделить на три группы, происходящие из:

— проопиомеланокортина: основной представитель — В-эндорфин;

— проэнкефалина А, содержащего в своем составе мет- и лей-энкефалины;

— проэнкефалина В, содержащего динорфин, а-нео-эндорфин и лейморфин.

 

Фармакология опиатов

Основной эффект, присущий препаратам указанной груп­пы, — аналгезия. Принято считать, что чем выше сродство препарата к т-опиоидным рецепторам, тем более выражены у него свойства аналгетика. В этой связи наркотические аналгетики, в комбинации с другими препаратами, используются в большинстве схем вводного наркоза и поддержания анестезии. В больших дозах наркотические аналгетики могут исполь­зоваться как основное вещество для поддержания анестезии (например, в кардиоанестезиологии, так называемая централь­ная аналгезия).

Механизм действия наркотических аналгетиков связан со специфическим взаимодействием с опиоидньши рецепторами ЦНС и спинного мозга.

 

Опиаты

Известные побочные эффекты фентанила побудили поиск новых опиатных аналгетиков. Были синтезированы новые препараты (альфентанил, суфентанил, ремифентанил), получившие большое распространение в современных схемах ВА и TTVA. Инфузионный метод введения аналгетиков более эффективен за счет создания постоянной концентрации препарата в крови и экономичен.

Суфентанил — синтетический опиоид, в 5—10 раз мощ­нее фентанила; терапевтический индекс в 100 раз больше. Пе­риод полураспределения — 0, 72 мин, период полураспада — 13, 7 мин. Почти полностью связывается с белками (92, 5%), липофилен. Обладает более быстрым, по сравнению с фентанилом, началом действия. В дозах 10—20 мкг/кг создает надеж­ную ангигипертензивную защиту. Снижает MAC ингаляционных анестетиков более значительно, чем фентанил. Не освобождает гистамин.

У суфентанила (так же как и фентанила) печеночный клиренс превышает печеночный кровоток; при снижении послед­него вследствие системной артериальной гипотонии, сердечной недостаточности и заболеваниях печени элиминация альфентанила задерживается. Почки косвенно влияют на элиминацию суфентанила и других опиатов, замедляя ее при заболеваниях за счет нарушения распределения интра- и экстрацеллюлярной жидкости.

Суфентанилу присуще гипноседативное действие; его синергизм по отношению к пропофолу (дипривану) был за­регистрирован S. Schraag et al. (1996) при сравнении су­фентанила и альфентанила (в эквипотенциальных дозировках) в отношении индукционной дозы пропофола, который вво­дили методом титрования до получения эффекта (волны на ЭЭГ с частотой 10 Гц); расход пропофола оказался ниже на фоне действия суфентанила более чем в 2 раза. В исследо­вании М. Н. Lauwers et al. (1996) при увеличении дозы суфен­танила (с 15 до 45 мкг) время потери сознания под влиянием пропофола достоверно снизилось.

Хорошие результаты применения суфентанила получены в нейроанестезиологии. При краниотомии по поводу опухолей расход пропофола оказался ниже при использовании суфентанила (0, 4 мкг/кг/ч) по сравнению с применением фентанила и альфентанида (Р. Kessler et al., 1996). Суфентанил показал хорошие результаты у кардиохирургических больных с низкой фракцией выброса (менее 40%) как после интубации трахеи, так и после стернотомии (J. C. D. Pereira et al., 1996); лучше фентанила блокирует ноцицептивные импульсы (O. H. G. Wider-Smith, 1996).

Альфентанил — синтетический опиоид; в 4 раза слабее фентанила, но обладает более быстрьм началом действия и ко­роткой продолжительностью. Клиренс альфентанила снижается, а элиминация удлиняется у больных, получавших эритромицин (R R Barkowski et al., 1990).

Альфентанил успешно применяется при кратковременных операциях. Наиболее удачно сочетание альфентанила с пропофолом (диприваном). В эксперименте показано, что средние дозы не вызывают изменений центральной гемодинамики, в то время как большие (5 мг/кг) приводят к увеличению ЧСС и СВ.

При нейрохирургических операциях применение альфента­нила для индукции (10—20 мкг/кг) и поддержания анестезии (инфузионно, начиная со скорости 1, 5—2 мкг/кг/мин и сни­жая до 0, 3 мкг/кг/мин) на фоне пропофола показало снижение церебрального метаболизма, отсутствие эпизодов гипертензии (В. van Aken, 1996). N. Baykan et al. (1994) применяют комбинацию альфентанила (0, 03 мг/кг/ч) с пропофолом при кранио­томии с хорошим эффектом.

Замечательный результат получили R. G. Aquado et al., (1994) при тимэктомии у больных с miasthenia gravis: использовали инфузию альфентанила (1, 5 мг/кг/мин) в комбинации с пропо­фолом («ступенчатая» инфузия от 167 до 50 мкг/кг/мин) без миорелаксантов.

Специальные исследования (A. L. Lindekaer et al., 1994) показали, что сочетание альфентанила с пропофолом (дип­риваном) в амбулаторной практике не оказывает существен­ного влияния на психомоторные функции.

Ремифентанил — первый в этом классе опиоид с очень коротким временем полужизни (менее 10 мин) за счет высокой степени эстеразной активности метаболизма, что обусловливает быстрое прекращение действия. Сравнение ремифентанила с альфентанилом в амбулаторной практике (Е Chung, 1996) при инфузионном введении в комбинации с пропофолом показало лучшую гемодинамическую стабильность при использовании ремифентанила в дозе 0, 5 мкг/кг/мин. F. Cama et al. (1996) срав­нивали аналгетические эффекты ремифентанила и фентанила при больших абдоминальных операциях. В дозе 0, 4 мкг/кг/мин ремифентанил оказался эффективнее фентанила; побочные реак­ции не выявлены. R. J. R. Duthie et al. (1996) вводили ремифентанил инфузионно в дозах от 1, 0 до 2, 0 мкг/кг/мин с пропофо­лом при операциях аорто-коронарного шунтирования и в послеоперационный период. Этим же опытом обладает F. Geisler (1996), вводивший ремифентанил с пропофолом по аналогич­ной методике. Минимальный гипертензивный ответ бьш зафик­сирован только во время стернотомии. Авторы считают, что ремифентанил создает глубокую аналгезию, блокирующую ноцицепгивные импульсы, без побочных эффектов.

Опыт клиницистов выделяет очевидные преимущества опиатов, включаемых в схемы ВА и TIVA, особенно на этапе ин­дукции: снижается доза гипнотика, нивелируется реакция сер­дечно-сосудистой системы на ларингоскопию и интубацию тра­хеи; последнее очень важно у нейрохирургических больных (профилактика повышения внутричерепного давления) и у па­циентов с сопутствующей патологией (гипертоническая болезнь, ИБС).

Некоторые препараты с мю-агонистической активно­стью имеют в настоящее время менее широкое примене­ние в схемах ВА и TIVA.

Пиритрамид (дипидолор), агонист мю-рецепторов; по аналгетической активности 15 мг дипидолора эквивалентны 10— 20 мг морфина. При операциях аналгезия удовлетворительного уровня достигается введением 0, 075 мг/кг препарата. Для под­держания достаточно введения 3—5 мг/ч. Преимущества по срав­нению с морфином: в меньшей степени вызывает депрессию дыхания, тошноту и рвоту, имеет высокий терапевтический индекс, не вызывает привыкания.

Применялся довольно широко в 80-х годах в составе сба­лансированной анестезии (А. А. Бунятян с соавт., 1984) в комби­нации с диазепамом (седуксеном). Для индукции вводили се­дуксен (10—15 мг в/в) и дипидолор (15 мг в/в); поддержание анестезии осуществляли дробным введением дипидолора по 5— 7, 5 мг через 30—60 мин и седуксеном (повторно через 60 мин).

Трамадол гидрохлорид (трамал). Считается частичным мю-агонистом опиатных рецепторов, но обладает двойным (опиоидзависимым и опиоиднезависимым) действием. В эксперименте установлено, что налоксон ингибирует аналгезию трамадолом только частично. Аналгезию снижают также антагонисты серотониновых рецепторов; не исключено воздействие препарата на а₂-адренергические рецепторы, с которыми взаимодействуют опиоиды. Видимо, в связи с низким сродством к т-рецепторам трамадол считают аналгетиком средней силы действия, которая составляет около 1/3—1/5 аналгетического потенциала морфина и эквивалентна потенциалу пентазоцина. Эффект 1 мг/кг трамадола сравним с таковым у бупренорфина в дозе 3 мкг/кг, налбуфина (1 мг/кг), морфина (1 мкг/кг). Проявив высокие каче­ства в лечении острого и хронического болевого синдрома, трамадол вместе с тем не нашел широкого применения как эффективный аналгетик в составе многокомпонентной анесте­зии при оперативных вмешательствах.

 

Опиоиды (агонисты-антагонисты)

Большинство известных агонистов-антагонистов (пентазоцин, налбуфин, буторфанол) как агонисты к-рецепторов вызы­вают опиоидзависимые эффекты (аналгезия и седация). Взаи­модействуя с мю-рецепторами, эти препараты создают антагонис­тические эффекты (например, в отношении опиатной депрессии дыхания, хотя в больших дозах сами могут ее вызывать).

Пентазоцин (лексир, фортрал). Агонист-антагонист опиатных рецепторов. При в/в введении характеризуется коротким периодом распределения. Применяется с 80-х годов (А. А. Бунятян с соавт, 1984) как компонент сбалансированной анесте­зии. В литературе имеются данные об умеренном гипердинамическом эффекте пентазоцина при в/в введении 30 мг (увеличе­ние АД и ЧСС), что связывают с активацией а-адренорецепторов, которая подавляется дроперидолом. Это опровергается данными других авторов, свидетельствующими, напротив, о вазоплегическом влиянии препарата. В дискуссиях на эту тему не ис­ключалось влияние других факторов, связанных с наркозом, операцией и переохлаждением пациентов. Введение пентазоцина в дозе 1—2 мг/кг больным в сознании, по данным фотоплетиз­мографии, выявило расширение сосудов кожи пальцев. Введе­ние пентазоцина как антагониста морфина (фентанила) осуще­ствляется за 10—15 мин до окончания операции: в/в медленно (в течение 2—3 мин) вводят пентазоцин (1 мг/кг); целесообразно вначале ввести половину расчетной дозы, а через 3—4 мин — оставшуюся часть. Эффект пробуждения и восстановления са­мостоятельного дыхания наступает через 3—4 мин. Уменьшая депрессию дыхания, связанную с применением фентанила, пентазоцин при в/в введении сам приводит к ней, хотя длитель­ность депрессии значительно меньше.

Налбуфин (нубаин). Агонист к-рецепторов и антагонист мю-рецепторов (период полувыведения — 3, 5 ч). Широко исполь­зуется для лечения острой и хронической боли. Имеет высо­кий терапевтический индекс, не обладает кардиодепрессивным действием, гипертензивной активностью, не освобождает гистамин. Налбуфин включают в премедикацию (0, 1 мг/кг в/м) и дополняют общую анестезию. Описаны схемы анестезии с вве­дением основной дозы налбуфина (0, 15—0, 25 мг/кг) и под­держивающих (0, 05—0, 075 мг/кг). Применение налбуфина пре­дупреждает послеоперационную тошноту и рвоту. Налбуфин как агонист к-рецепторов имеет меньшую анальгетическую ак­тивность по сравнению с опиатными аналгетиками. В схемах TTVA и ВА его применяют в комбинации с препаратами-потенциаторами аналгетической и нейровегетативной активности, в частносги с клонидином (клофелином). Последний назнача­ют дополнительно в дозе 25—50 мкг в/в. Налбуфин вызывает депрессию дыхания, если при в/в введении его доза составляет более 20—30 мг/70 кг. Как антагонист мю-рецепторов, налбу­фин применяется для предупреждения инверсии дыхательной депрессии, вызванной опиатами, в частности фентанилом. Эффективной дозой считается 20 мг, однако, по другим данным. достаточно ввести 0, 1 мг/кг для нормализации EtCO₂.

Буторфанол тартрат (морадол, стадол, бефорал), час­тичный агонист к-рецепторов и антагонист мю-рецепторов. Об­ладает выраженным аналгетическим действием (2 мг в/м или 1 мг в/в), позволяющим купировать острую послеопе­рационную боль и болевые приступы при печеночной и почечной коликах. За счет отчетливого седативного дейст­вия применяется в премедикации. В литературе имеются многочисленные ссылки на попытку применения буторфа-нола (БТ) в схемах ВА и TIVA, однако в целом эффект не убедителен (даже при применении сравнительно больших доз БТ — 4—6 мг в/в), так как препарат применялся либо на фоне кетамина, либо в комбинации с большими дозами диазепама или клонидина. Включение диазепама оправданно только при длительных операциях и требует, как правило, применения ИВЛ в течение нескольких часов послеопера­ционного периода. Так же как и налбуфин, БТ обладает воз­можностью инверсии «фентаниловой» депрессии дыха­ния; с этой целью вводят 1 мг БТ. Эффект, как правило, на­ступает через 1, 5—2 мин и характеризуется увеличением МОД и ЧД, понижением EtCO₂; при недостаточном эффекте можно дополнительно ввести 1 мг БТ.

Следует отметить, что современная литература, уде­ляющая много внимания опиатам нового поколения (алъ-фентанил, суфентанил, ремифентанил), все реже посвя­щается применению частичных агонистов-антагонистов в схемах сбалансированной (ВА) и тотальной внутривенной анестезии (TIVA). Видимо, гарантированный аналгетический эффект при оперативных вмешательствах можно получить только при использовании мю-агонистов.

Побочные эффекты опиоидов. Все опиоидные агонисты мю-рецепторов вызывают дозозависимое угнетение дыхания, что обусловлено снижением чувствительности ДЦ ствола мозга к СО₂. Опиоиды медленно выводятся из организма; после окончания в/в инфузии риск дыхательной депрессии может со­храняться несколько часов. Метаболит морфина (морфин-6-глюкуронид) особенно агрессивен в отношении дыхательной депрессии, превосходя сам морфин. Метаболиты фентанила, суфентанила и альфентанила подобные эффекты не создают. Селективные агонисты к-рецепторов практически не влияют на дыхание.

Мышечная ригидность (мышцы грудной клетки и живота) может возникнуть при введении опиоида в большой дозе. Не­редко она становится препятствием для спонтанной и искусст­венной вентиляции; купируется введением миорелаксантов, ос­лабляется введением барбитуратов и бензодиазепинов. Мышеч­ную ригидность может усилить закись азота и гипоксия.

В ЖКТ обнаружена высокая концентрация опиатных рецепто­ров (общее эмбриональное происхождение ЖКТ и ЦНС). Эф­фекты опиоидов на ЖКТ проявляются угнетением опорожнения желудка и перистальтики.

Хорошо известно действие опиоидов, затрудняющее меха­низм желчеотделения: повышение давления в общем желчном протоке, снижение продукции и оттока желчи в связи со спаз­мом сфинктра Одди, повышение тонуса общего желчного про­тока.

Тошнота и рвота возникают в результате стимуляции опиоидами хеморецепторной триггерной зоны (ХТЗ). При больших концентрациях опиоиды подавляют рвотный центр (рвота — ред­кое явление в кардиохирургии), в малых дозах (но при повтор­ном введении) — вызывают стимуляцию ХТЗ.

Развитие артериальной гипотензии определяется снижением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) за счет освобождения гистамина под влиянием морфина и петидина (промедола). Фентанил и новые опиаты (альфентанил, суфентанил) не вызывают гистаминлиберацию. Кардиодепрессивное воздействие опиатов связывают только с петидином (в больших дозах).

Налоксон (антагонист опиатных рецепторов) обладает вы­соким сродством к рецептору, в силу чего способен переме­щать (вытеснять) любой лиганд, занимающий опиатсвязывающий участок (конкурентный антагонизм). Поскольку налоксон не обладает внутренней активностью, он не вызывает аналгезию. Используется для лечения опиатной депрессии дыхания; при его применении устраняется антиноцицептивное действие опиоидов: появляются гипертензия, тахикардия; возможны аритмии и даже отек легких (при нормо- и гипокапнии эти проявления менее значительны). Действие налоксона короче, чем опиоидов, поэтому возможен рецидив дыхательной деп­рессии. Требуется соблюдение важного принципа — сохране­ние аналгезии. С этой целью налоксон вводят по схеме (Е. Freye, 1987):

⇐ Предыдущая18192021222324252627Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: