 |
Наследственные синдромы, сопровождающиеся низкорослостью
|
|
|
|
На основании результатов генетического исследования больных с синдромом Рубинштейна-Тейби D Lacombe et al в 1992 г выдвинули предположение о том, что ген данного заболевания расположен на хромосоме 16 в локусе 16р13 3 [3] Дальнейшие исследования позволили установить, что субмикроскопические делеции в регионе 16р13 3 выявляются приблизительно у 13% больных с фенотипическими проявлениями синдрома Рубинштейна-Тейби [4] Описаны также спорадические случаи синдрома у больных с реципрокными транслокациями de novo t(2;16)(p13.3;p13.3), t(7;16)q34;p13.3) [5-7].
У части пациентов с синдромом Рубин- штейна-Тейби при молекулярно-генетиче- ском исследовании были обнаружены в гетерозиготном состоянии точковые мутации гена CREBBP, локализованного на хромосоме 16 в регионе 16р13.3. Ген CREBBP кодирует ядерный белок, который является коактиватором экспрессии генов [8, 9].
Клинические проявления. Типичные признаки заболевания формируются постепенно с раннего возраста и приобретают законченные черты к 2 годам. Задержка роста при синдроме Рубинштейна-Тей- би выражена умеренно, рост взрослых мужчин в большинстве случаев не превышает 145-150 см. У 20-25% больных масса тела при рождении не более 2 500 г.
Наиболее характерным клиническим признаком заболевания является сочетание задержки роста, умственной отсталости, своеобразных лицевых аномалий и широких больших пальцев кистей и стоп (рис. 7.1.1, 7.1.2 на цветной вкладке).
К типичным черепно-лицевым аномалиям относятся: брахицефалия, микроцефалия, выступающий лоб с низким ростом волос, приподнятые дугообразные брови, антимонголоидный разрез глаз, зпикантус, широкие переносица и спинка носа, загнутый книзу кончик носа, умеренная ретрогнатия, тонкая верхняя и «надутая» нижняя губы, гримаса, напоминающая улыбку, высокое арковидное небо. Часто наблюдаются также гипоплазия крыльев носа, расщелина нёба и верхней губы, искривление носовой перегородки, аномалии роста и формы зубов, зубы новорожденных, сверхкомплектные зубы, низкорасположенные диспластичные ушные раковины, длинные ресницы, птоз.
|
|
|
Аномалии больших пальцев кистей и стоп являются самым характерным признаком заболевания и заключаются в расширении, укорочении и уплощении дис- тальных фаланг. У части больных наблюдается расширение только дистальной фаланги больших пальцев стоп. У некоторых пробандов встречаются расширение концевых фаланг и других пальцев, полидактилия, частичная синдактилия.
Психическое развитие у всех больных с синдромом Рубинштена-Тейби задержано - от умеренной до глубокой умственной отсталости. Больные раннего возраста, как правило, отстают в двигательном развитии.
У больных с синдромом Рубинштей- на-Тейби наблюдаются пороки сердца и аномалии сердечно-сосудистой системы: дефекты перегородок сердца, открытый артериальный проток, стеноз легочной артерии, коарктация аорты, двустворчатый аортальный клапан, легочная гипертензия, митральная регургитация, гипоплазия левых отделов сердца, кольцевые сосуды в средостении; встречаются также сложные врожденные пороки сердца, включающие две и более аномалий, описаны нарушения сердечного ритма на фоне приема сукцинилхолина; аномалии мочеполовой системы: эктопия и односторонняя аплазия почки, удвоение почек, гидронефроз, стеноз или расширение мочеточников, дивертикулы мочевого пузыря, крипторхизм, гипоспадия, шалевидная мошонка. У девочек с синдромом Рубинштейна-Тейби описано преждевременное половое созревание [10]. Среди пороков развития центральной нервной системы наблюдаются агенезия или гипоплазия мозолистого тела. По данным МРТ головного мозга, у некоторых больных выявляются признаки нарушения миелинизации. Для большинства пробандов характерна диффузная мышечная гипотония. У 20% больных отмечаются судороги. К более редким порокам развития относятся нарушение лобуляции легких, диафрагмальная грыжа, мегаколон, добавочная селезенка, аномалии строения гортани, которые могут вызывать эпизоды апноэ во время сна и трудности при проведении общего наркоза. Имеются сведения об обнаружении у больного с синдромом Рубинштейна-Тейби феохромоцитомы.
|
|
|
Кожные изменения включают наличие у некоторых больных пятен цвета «кофе с молоком» в сочетании с депигментиро- ванными участками, капиллярными геман- гиомами, пламенеющими невусами на лице и верхней части туловища, гипертрихозом, формированием келоидных рубцов после травм и оперативных вмешательств.
У многих больных встречаются костно- суставные аномалии, дислокация надколенника, врожденные вывихи и гиперподвижность суставов, лордоз, кифоз, сколиоз, аномалии грудины и ребер, уплощение крыльев тазовых костей, укорочение трубчатых костей, косолапость, остеопороз и частые переломы длинных трубчатых костей
Нередко наблюдается глазная патология: нистагм, косоглазие, сужение слезного канала, врожденная и ювенильная глаукома, колобома радужки, катаракта, атрофия зрительных нервов.
У некоторых больных обнаруживаются доброкачественные и злокачественные опухоли, примерно третья часть которых локализуется в центральной нервной системе. Среди опухолей другой локализации встречаются рабдомиосаркома и лейкозы. На основании обследования 700 пациентов с синдромом Рубинштейна-Тейби R.W.Miller и J.H.Rubinstein предположили, что риск развития неоплазий при этом заболевании составляет 5% и совпадает с частотой неоплазий при нейрофиброматозе I типа [11].
Могут наблюдаться «неполные» формы синдрома Рубинштейна-Тейби, при которых не выявляются пороки внутренних органов и умственная отсталость [12-4].
Диагностика основывается на совокупности клинических проявлений. У части больных с синдромом Рубинштейна-Тейби при проведении молекулярно-генетическо- го анализа с использованием метода флюоресцентной гибридизации in situ (FISH)
|
|
|
Таблица 711 Дифференциальная диагностика иаибоиее часто встречающихся генетических синдромов, сонро- вождамщнхся низкорослостью
| Дубовица | АР | + | + | ||||
| Корнелии де Ланге | АД | + | + | _+ | _+ | ||
| Секкеля | АР | + | _+ | ||||
| Вильямса | АД | +_ | _+ | ||||
| Рубинштейна-Теиби | АД? | _+ | + | _+ | +_ | ||
| Коффина-Лоури | ХД, | + | + | _+ | +_ |
с выраженным проявлением у мужчин и более стертым у женщин АД
АД, ограниченный полом, ХД, АР
Условные обозначения АД - аутосомно-доминантный, АР - аутосомно-рецессивный, ХД - сцепленный с полом, доминантный, + - постоянный признак, + _- признак, встречающийся у 30-70% больных, _+ - признак, встречающийся менее чем у 30% больных, _ - признак, не встречающийся
выявляется субмикроскопическая делвция короткого плеча хромосомы 16 в регионе 16р13 3 У пробандов с делецией чаще, чем у больных без делеции, наблюдаются такие клинические признаки, как задержка роста, колобома, пламенеющие невусы, мышечная гипотония, микроцефалия, искривление больших пальцев кистей и стоп и полидактилия [4] Изменения биохимических показателей нехарактерны Рекомендуется проводить ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, сердца, а также МРТ или КТ головного мозга для исключения пороков внутренних органов, центральной нервной системы и наличия новообразований
Дифференциальная диагностика синдрома Рубинштейна-Тейби проводится с синдромами Сэтре-Чотсена, Пфайффе- ра, брахидактилией типа D
Клинические признаки основных синдромов, сопровождающихся низкорослостью и имеющих дифференциально-диагностическое значение, приведены в табл 7 11
Лечение больных с синдромом Рубин- штейна-Тейби носит симптоматический характер По показаниям проводится оперативное лечение пороков развития внутренних органов и новообразований, при отсутствии судорог назначаются курсы ноотропных препаратов с целью улучшения когнитивных функций, при наличии судорог показаны антиконвульсанты Вопрос эффективности и целесообразности применения препаратов гормона роста до настоящего времени остается открытым
|
|
|
Профилактика базируется на медико- генетическом консультировании Возможный риск повторного рождения сибсов с этим заболеванием оценивается как 0,1-1% [15, 16] Риск рождения больного ребенка у пробанда с синдромом Рубин- штейна-Тейби составляет 50%
7.1.2. Синдром Коффина-Лоури
G Coffin в 1966 г и В Lowry в 1972 г независимо друг от друга описали нескольких больных со сходными клиническими проявлениями, включавшими низкий рост, умственную отсталость, антимонголоидный разрез глаз, луковицеобразный нос и конические пальцы В 1975 г STemtamy, проанализировав собственные наблюдения и материалы, опубликованные в литературе, предложил назвать это заболевание синдромом Коффина-Лоури
Популяционная частота заболевания неизвестна
Генетические данные и патогенез. Синдром Коффина-Лоури наследуется по Х-сцепленному доминантному типу с развернутыми клиническими проявлениями у мужчин и более стертыми - у женщин Ген данного синдрома локализован на коротком плече хромосомы X в локусе Хр22 2-Хр22 1
Патогенез заболевания остается неясным При помощи молекулярно-генетиче- ского анализа у больных с синдромом Коффина-Лоури удалось выявить делеции, нонсенс- и миссенс-мутации в гене проте инкиназы (RSK2) Ген RSK2 локализуется в регионе Хр22 3, в пределах которого располагается ген синдрома Коффина-Лоури [17] Установлено, что белок - продукт гена RSK2 - активирует специфический белок- коактиватор генной экспрессии (CREB) путем его фосфорилирования Существует предположение что белок CREB вовлечен в процесс развития когнитивных функций и может влиять на формирование умственной отсталости при синдроме Коффина-Лоури [18] Ген RSK2 также входит в семейство генов, участвующих в процессах регуляции клеточного цикла [19]
У больных с синдромом Коффина-Лоури выявляются изменения в структуре соединительной ткани при микроскопическом исследовании биоптатов кожи у некоторых пробандов определялось почти полное от сутствие эластических волокон, в биоптатах костной ткани - аномалии строения и незрелость хондроцитов Не исключено, что в патогенезе формирования скелетных аномалий участвуют обменные нарушения в коллагене и протеогликанах [20]
Клинические проявления. Полная картина заболевания обычно наблюдается у лиц мужского пола К основным клиническим признакам относятся низкий рост, антимонголоидный разрез глаз, луковицеобразный нос, конусовидные пальцы, скелетные аномалии, умственная отсталость
Черты лица очень специфичны квад ратный лоб, выступающие надбровные дуги, широко расставленные глаза с опущенными наружными углами, периорбиталь- ная полнота тканей, широкая спинка носа, вывернутые вперед ноздри, массивный подбородок, большой рот с толстыми выступающими губами и вывернутой нижней губой, большие оттопыренные ушные ра ковины Нередко обнаруживаются отсутствие боковых резцов, преждевременное выпадение молочных зубов Иногда встречаются утолщение уздечки, расщепление губы У некоторых больных описана компенсированная гидроцефалия
|
|
|
Кисти рук большие, мягкие, толстые, гиперподвижные, пальцы конической формы, утолщены у основания, терминальные фаланги пальцев иногда имеют вид «барабанных палочек» Кожа дряблая, легко собирается в складки, мраморная, пигментация снижена
Нередко наблюдаются шейный лордоз, кифоз в грудном отделе, килевидная форма грудной клетки, короткая расщепленная грудина, тораколюмбальный сколиоз, укорочение длинных трубчатых костей нижних конечностей, плоскостопие Скелетные деформации с возрастом могут усугубляться У некоторых пациентов описано сужение позвоночного канала Больные отстают в росте
Выражено отставание в психическом развитии коэффициент Ю в среднем не превышает 50 баллов У некоторых пробандов с синдромом Коффина-Лоури описаны эпизоды внезапных падений вследствие резкой потери мышечного тонуса в ногах в ответ на неожиданные тактильные или звуковые раздражители («катаплексия»), которые ошибочно могут трактоваться как судороги [21, 22] У части больных выявляется сенсоневральная тугоухость
У отдельных больных описаны пороки развития внутренних органов односторонний гидронефроз, кишечные дивертикулы, митральная недостаточность, долевая эмфизема Могут наблюдаться сосудистые нарушения телеангиэктазии, варикозное расширение вен В некоторых случаях выявляются нарушения зрения
На основании 20-летнего наблюдения за шестью больными с синдромом Коффи- на-Лоури A G W Hunter суммировал клинически значимые осложнения, которые встречаются при этом синдроме преждевременная смерть, чаще от кардиоваску- лярных осложнений, прогрессирующий кифосколиоз, который может ограничивать подвижность грудной клетки и вызывать сердеч но-сосуд истую недостаточ ность, стеноз позвоночного канала, приводящий к развитию радикуломиелопатии, катаплексия [23]
У женщин клинические проявления заболевания выражены стерто Характерно негрубое снижение интеллекта, имеются сведения о нормальном психическом развитии Описаны случаи развития депрессивного психоза Наиболее часто встречаются конусовидные изменения пальцев кистей, реже отмечаются выступающие надбровные дуги, утолщение носовой перегородки, толстые вывернутые губы
Диагностика. Диагноз устанавливается на основании клинических проявлений и данных анализа родословной Возможно проведение ДНК-диагностики в высокоспециализированных и хорошо оснащенных лабораториях
При рентгенологическом исследовании отмечаются отставание костного возраста от паспортного, сужение межпозвоночных дисков, утолщение костей лицевого черепа, укорочение концевых фаланг пальцев, укорочение длинных трубчатых костей нижних конечностей, coxa valga
Дифференциальный диагноз синдрома Коффина-Лоури проводят с синдромом
Коффина-Сириса, Берьесона-Форсма- на-Лемана
Лечение носит симптоматический характер Применяют курсы ноотропных препаратов для улучшения психического развития больных, проводится ортопедическая коррекция нарушений осанки
Профилактика основана на данных медико-генетического консультирования, исходя из Х-сцепленного доминантного типа наследования заболевания Особое внимание следует уделять обследованию женщин - возможных носительниц патологического гена, у которых наблюдаются минимальные клинические проявления
7.1.3. Синдром Вильямса
Синдром Вильямса - наследственное заболевание, при полной форме которого наблюдаются надклапанный стеноз аорты, множественные стенозы ветвей легочной артерии, «лицо эльфа», задержка психического и физического развития, аномалии зубов и гиперкальциемия
Синдром описан в 1961 г J Williams и, независимо от него, A J Beuren в 1962 г
Частота этого заболевания в популяции составляет 1 10 000-1 20 ООО живорожденных детей [24]
Генетические данные и патогенез. Синдром наследуется по аутосомно-доми- нантному типу Большинство случаев являются спорадическими Известны случаи передачи заболевания от одного из родителей детям, причем диагноз у родителей был установлен после выявления синдрома Вильямса у больного ребенка [25]
Заболевание в 90-95% случаев вызывается делецией длинного плеча хромосомы 7 в регионе 7q11 23 [26] Данный регион включает, по крайней мере, семнадцать генов, наиболее изученными из которых в настоящее время являются ген эластина, гены LIM-киназьі-І, RFC2 и CYLN2
Мутации в гене эластина тесно связаны с наличием надклапанного стеноза аорты [27] Микроскопическое исследование кожных биоптатов у больных с синдромом Вильямса, у которых с помощью FISH-ана- лиза были выявлены делеции в регионе 7q11 23, показало дезорганизацию преэла- стиновых и зрелых эластиновых волокон дермы [28] Предполагают, что гемизигот- ное состояние гена LIM-киназьі-І является причиной нарушения зрительно-простран ственной конструктивной деятельности при этом заболевании [27] Гаплонедостаточ- ность гена RFC2 и делеция RFC2 могут привести к нарушению репликации ДНК и за держке роста и развития больных [29] Неврологические проявления при синдроме Вильямса, по-видимому, могут быть следствием гаплонедостаточности CYLN2 - еще одного гена, локализованного в критическом регионе этого заболевания [30]
У больных с фенотипическими проявле ниями синдрома Вильямса описаны также дупликации и делеции в регионе 15q11- q12, терминальная делеция длинного плеча хромосомы 4, интерстициальная делеция длинного плеча хромосомы 6 и некоторые другие хромосомные аномалии [31]
При аутопсии у больных с синдромом Вильямса было обнаружено укорочение дорсальной части центральной борозды в обоих полушариях мозга, а также уменьшение размеров мозолистого тела и боль ших полушарий в сагиттальной проекции Полученные данные указывают на нарушение процессов внутриутробного формирования головного мозга, что в дальнейшем ведет к развитию характерных изменений поведения и нарушению когнитивных функций [32, 33]
Патогенез гиперкальциемии при синдроме Вильямса до настоящего времени остается невыясненным
Клинические проявления. У больных наблюдается очень характерный комплекс лицевых микроаномалий, так называемое «лицо эльфа» (рис 7 1 3 на цветной вкладке) эпикантус, припухлость век, короткий нос с вывернутыми вперед ноздрями, широкая верхняя челюсть, маленькая нижняя челюсть и полные опущенные вниз щеки, большой рот, полные губы, особенно нижняя; длинный фильтр; оттопыренные ушные раковины. Типичные черты лица формируются к четырем годам [1]. Часто отмечаются аномалии строения зубов: частичная адентия, неправильное их прорезывание, множественный кариес, удлиненные зубы. Приблизительно у половины больных встречаются звездчатый рисунок радужки и косоглазие; реже наблюдаются голубоватые склеры и извитость сосудов сетчатки; в единичных случаях описана катаракта.
Задержка внутриутробного развития отмечается примерно у половины больных, чаще у девочек; средняя масса тела составляет 2 700 г. Наиболее выраженная задержка роста наблюдается в течение первых двух лет жизни До наступления полового созревания отставание в росте соответствует третьему перцентилю. Пубертатный скачок в росте до нормальных возрастных значений наблюдается у девочек в 10 лет, а у мальчиков - в 13 лет, что на 1-2 года раньше, чем в норме. Менархе у некоторых девочек также наступает несколько раньше, чем в норме. Средний рост у взрослых мужчин достигает 168,20 ± 6,90 см, а у женщин - 153,90 ± ± 6,90 см [34].
Психическое развитие обычно задержано: уровень IQ у больных колеблется в пределах от 20 до 106 баллов (в среднем - 58). Специфический когнитивный дефект заключается в нарушении зрительно-моторной интеграции, целенаправленной деятельности и в снижении способности к абстрактному и логическому мышлению. Характерен дефицит внимания. Вербальные способности развиты лучше зрительных и моторных возможностей; исключение составляют лишь больные с глубоким отставанием психического развития. Речевое развитие у пробандов с синдромом Виль- ямса относительно избыточное, вместе с тем, их речь представляет набор готовых штампов. В целом больных можно охарактеризовать, как приветливых, необычайно общительных и болтливых Из-за личностных особенностей и коммуникабельности умственная отсталость у них часто недооценивается. Своеобразные особенности психики, характерные для детей с синдромом Вильямса, сохраняются и у взрослых больных и могут служить одним из диагностических критериев заболевания.
Одним из постоянных признаков синдрома Вильямса является наличие пороков сердечно-сосудистой системы. У 35% больных обнаруживают надклапанный стеноз аорты; несколько реже выявляется стеноз ветвей легочной артерии [35, 36]. Встречаются также пролапс митрального клапана, двустворчатый аортальный клапан, клапанный стеноз аорты, коарктация и гипоплазия аорты, гипоплазия легочных артерий, подклапанный аортальный стеноз и гипертрофия правого желудочка. Тяжесть сердечно-сосудистой патологии более выражена у лиц мужского пола. Системная артериальная гипертензия при проведении суточного мониторинга артериального давления обнаружена у 46% детей [37]. Имеются данные, свидетельствующие о существовании зависимости между инфантильной гиперкальциемией и последующим развитием системной артериальной гипертензии у детей с синдромом Вильямса [37].
При проведении аортографии у значительного количества пациентов с системной артериальной гипертензией было выявлено сегментарное стенозирование грудной и брюшной частей аорты. Возможно, что гипертония, наблюдающаяся при этом заболевании, является начальным проявлением генерализованной артерио- патии [38]. Известны случаи стеноза левой коронарной артерии, приведшего к внезапной смерти от ишемии миокарда, на фоне катетеризации сердца у нескольких больных [39]. Имеются сведения о сужении почечных артерий. У отдельных пробандов был описан стеноз церебральных артерий с развитием ишемического инсульта и исходом в гемипарез [40].
При синдроме Вильямса нередко отмечаются скелетные нарушения: наиболее часто встречаются ограничение супинации в локтевом суставе, радиоульнарный синостоз, кифосколиоз. Описаны ограничение подвижности в других крупных суставах, разболтанность мелких суставов, genu valgum, плоскостопие
У больных часто наблюдается грубый или хриплый голос У отдельных пробандов описано развитие двустороннего паралича голосовых связок, что потребовало проведения трахеостомии Дисфункция голосовых связок, вероятно, обусловлена нарушением строения эластина [41] Практически у всех больных отмечаются диффузная мышечная гипотония и повышенная утомляемость на фоне физических нагрузок
Иногда при этом заболевании обнаруживаются нефрокальциноз, выраженная асимметрия размеров почек, уменьшение их объема, единственная почка, тазовая почка. Стеноз уретры, дивертикулы мочевого пузыря и пузырно-мочеточниковый рефлюкс могут быть причиной повторных инфекций мочевыводящих путей У неко торых больных описаны паховые грыжи Встречаются жалобы, характерные для патологии со стороны желудочно-кишечного тракта- нарушение аппетита, склонность к запору По данным иммунологического исследования и биопсии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у детей с синдромом Вильямса, целиакия выявляется в 17 раз чаще, чем в популяции [42] Описаны дивертикулы кишечника
С возрастом наблюдается тенденция к нарастанию тяжести клинических проявлений заболевания У детей старшего возраста развиваются прогрессирующие ограничения движений в суставах, увеличиваются нарушения осанки Артериальная гипертензия зарегистрирована у 55% взрослых больных [36] Гиперкальциемия иногда обнаруживается и у взрослых.
Диагностика синдрома Вильямса при наличии типичных клинических проявлений обычно не представляет трудности. Для выявления субмикроскопической делеции в регионе 7q1123, подтверждающей клинический диагноз, у больного ребенка и его родителей проводится молеку- лярно-цитогенетическое исследование с применением флюоресцентной гибридизации in situ (FISH-метод).
При лабораторном исследовании часто выявляется гиперкальциемия и гиперхолестеринемия Гиперкальциемия наиболее характерна дпя детей в возрасте от 6 до 18 мес и может быть причиной развития почечной недостаточности Повышение содержания кальция и холестерина в крови не является постоянным признаком
Показано проведение ультразвукового исследования сердца, почек с целью выявления врожденных пороков и аномалий Необходимо осуществлять контроль за артериальным давлением, особенно у больных старшего возраста При повторных инфекциях мочевыводящих путей показано проведение рентгеноурологического исследования
При МРТ-исследовании головного мозга у больных с синдромом Вильямса может наблюдаться уменьшение размеров мозолистого тела и больших полушарий в сагиттальной проекции
Дифференциальная диагностика. проводится с идиопатической инфантильной гиперкальциемией без лицевых и сердечно-сосудистых аномалий, а также с изолированным надклапанным аортальным стенозом
Лечение носит симптоматический характер. При необходимости проводится оперативная коррекция врожденных пороков сердца Назначаются курсы ноотропных препаратов для улучшения психического развития, при наличии артериальной гипертензии показана ее коррекция При выявлении целиакии назначается аглютено- вая диета Необходимо отметить, что большинство больных с синдромом Вильямса достигают хорошего уровня навыков самообслуживания.
Профилактика. В случае унаследованной от одного из родителей субмикроскопической делеции 7q11.23 с целью профилактики повторного рождения сибсов с синдромом Вильямса проводится моле- кулярно-цитогенетическое исследование клеток плода, взятых из амниотической жидкости и биоптата ворсин хориона.
7.1.4. Синдром Сильвера-Рассела (синдром Рассела-Сильвера)
Для синдрома Сильвера-Рассела характерны задержка роста с рождения, асимметрия скелета, искривление V пальцев, специфические черепно-лицевые микроаномалии (рис. 7.1.4 на цветной вкладке).
Заболевание было описано Н. Silver в 1953 г. и A. Russel в 1954 г.
Популяционная частота синдрома - 1: 30 ООО новорожденных [42].
Генетические данные и патогенез. Большинство описанных случаев синдрома Сильвера-Рассела являются спорадическими.
При помощи современных методов ДНК- диагностики удалось установить, что приблизительно 10% случаев синдрома Сильвера-Рассела связано с геномным имприн- тингом: материнской унипарентальной ди- сомией хромосомы 7 [44,45]. Ген предположительно локализован на коротком плече хромосомы 7 в локусе 7р11.2.
В ряде случаев не исключен также и аутосомно-доминантный тип наследования [46].
Клиническая картина синдрома Силь- вера-Рассела была описана также у двоих детей с другими хромосомными аномалиями: у девочки с транслокацией t(17;20)(q25;q13) [47] и у мальчика с t(1;17)(q31;q25) [48]. Имеется описание реципрокной сбалансированной унаследованной от матери транслокации t(7;16)(q21;q24) в сочетании с материнской гетеродисомией хромосомы 7 у одного больного [49].
Клинические проявления. Диагностические критерии синдрома Сильвера-Рассела были предложены в 1999 г. S.M. Price et al.:
низкая масса тела при рождении, меньшая или равная двум стандартным отклонениям от средних показателей;
низкие темпы роста в постнатальном периоде, меньшие или равные двум стандартным отклонениям от средневозрастных показателей;
визуальное преобладание размеров мозговой части черепа над лицевой, что создает впечатление «псевдогидроцефалии»;
классический фенотип лица, включающий треугольное лицо, маленький рот, узкие губы с опущенными уголками;
асимметрия скелета [50].
Однако, если применять строгие критерии для диагностики, некоторые случаи этого заболевания могут остаться нераспознанными. Анализ литературных данных, посвященных описанию больных с синдромом Сильвера-Рассела, позволяет выделить признаки, наиболее типичные для этого заболевания и встречающиеся нечасто (табл. 7.1.2).
Задержка физического развития у больных с синдромом Сильвера-Рассела проявляется пренатально. Дети рождаются с признаками внутриутробной гипотрофии, средние показатели массы у доношенных новорожденных составляет 1 200-2 500 г. Окружность головы соответствует возрасту, но голова выглядит диспропорционально большой по отношению к росту. Выступающие лобные бугры, маленькая лицевая часть черепа, заостренный подбородок и уменьшенная в размерах нижняя челюсть создают треугольную форму лица. В дальнейшем сохраняются отставание в росте и дефицит массы тела. Средний рост у взрослых мужчин достигает 153,5 см, у женщин - 147 см [51].
На первом году жизни часто отмечаются потливость, бледность, отсутствие аппетита, затруднения при глотании. Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта могут сохраняться в более старшем возрасте, при обследовании у детей нередко выявляются гастроинтестинальная реф- люксная болезнь, эзофагит [52].
Асимметрия скелета формируется постепенно, начиная с первого года жизни, нередко бывает выраженной и может затрагивать половину тела; может наблюдаться укорочение преимущественно одной конечности, чаще ноги. Асимметрия конечностей и позвоночника иногда приводит к нарушению походки. Выявляются дефекты змали зубов, задержка прорезывания зубов.
Психическое развитие детей при этом заболевании в большинстве случаев нормальное; тем не менее, по данным нейро- психологического исследования, приблизительно у 40% больных психическое развитие соответствует нижней границе нормы ипи наблюдается пограничная задержка психического развития; легкая умственная отсталость описана у 4% больных [50].
Пороки развития внутренних органов не характерны. Имеются единичные описания наличия врожденного порока сердца при синдроме Сипьвера-Рассела.
В ряде случаев у больных может наблюдаться персистирующий метаболический ацидоз, развитие которого связывают с почечным канапьцевым ацидозом II типа [53].
Диагностика синдрома Сильвера-Рас- села в типичных случаях не представляет больших трудностей. Специфические биохимические изменения не характерны. Поиск унипарентальной дисомии хромосомы 7 оправдан в семьях со спорадическими случаями этого заболевания. Фенотипиче- ские проявления при материнской унипарентальной дисомии 7 хромосомы чаще менее выраженные, чем у больных без материнской дисомии [54, 50].
Дифференциальный диагноз синдрома Сильвера-Рассела следует проводить с гемигипертрофией, нейрофибромато- зом, фиброзной дисплазией полиостотиче- ской, задержкой роста вследствие плацентарной недостаточности.
Лечение. С трехлетнего возраста целесообразно назначение больным с синдромом Сильвера-Рассела курса лечения генно-инженерным гормоном роста
Специфической профилактики синдрома Сильвера-Рассела не существует Степень генетического риска оценивается по данным медико-генетического консультирования семей.
7.1.5. Синдром Дубовица
V.Dubowitz в 1965 г. описал 4 больных с аномалиями, характеризовавшимися внутриутробной задержкой роста, постнатальным отставанием в физическом развитии, микроцефалией, умеренной задержкой психического развития в сочетании с нарушениями поведения, экземой и необычными чертами лица.
| Таблица 712 Клинические признаки синдрома Сильвера-Рассела | |
| Постоянные и/или часто встречающиеся симптомы | Непостоянные признаки |
| Пренатальная и постнатальная задержка физического развития с преобладанием дефицита массы «Псевдогидроцефалия» Лицевые микроаномалии треугольное лицо, маленький рот, узкие губы с опущенными уголками Асимметрия туловища и/или конечностей Клинодактилия V пальцев Повышение уровня гонадотропинов в крови в допубертатном периоде Пятна на коже цвета «кофе с молоком» Аномалии мочеполовой системы расширение лоханок и мочеточников, крипторхизм, гипоспадия Трудности при вскармливании детей раннего возраста | Умственная отсталость Голубые склеры Птоз Отсутствие асимметрии туловища и конечностей Камптодактилия* артрогрипоз" Медиальная или дистальная гипоплазия фаланг V пальцев Частичная синдактилия II и III пальцев Врожденные пороки сердца Паховые грыжи |
| 'Камптодактилия - сшбательная контрактура V пальца кисти "Артрогрипоз - множественные контрактуры суставов вследствие недоразвития мышц конечностей |
Частота синдрома Дубовица не установлена. К 2000 г. в литературе описано 143 случая этого заболевания.
Генетические данные и патогенез.
Синдром наследуется по аутосомно-рецес- сивному типу. Генетический дефект до настоящего времени остается неизвестным.
Клинические проявления. К наиболее частым признакам этого заболевания относятся пре- и постнатальная задержка физического развития, микроцефалия, укорочение глазных щелей (блефарофи- моз), птоз век, чаще односторонний, мик- рогнатия, необычный высокий и хриплый голос [55, 56] Выступающий круглый кончик носа является особенно характерным признаком синдрома Дубовица в детском возрасте [56] Черепно-лицевые аномалии могут включать также высокое небо, под- слизистые расщелины твердого нёба, скошенный лоб, широкую спинку носа, выраженный гипертелоризм глаз, зпикантус, телекант, диспластичные ушные раковины. У некоторых больных обнаруживаются редкие волосы на голове и латеральных частях бровей. В ряде случаев наблюдаются множественный кариес, нарушение прорезывания зубов.
Нередко отмечаются изменения кожи в виде различной степени экзематозных проявлений или шелушения, локализующихся преимущественно на лице и сгиба- тельных поверхностях конечностей и усиливающихся на фоне инсоляции. Кожные изменения могут служить одним из диагностических критериев. С возрастом проявления экземы могут уменьшаться.
Дети рождаются с признаками внутриутробной гипоплазии, средняя масса тела у доношенных новорожденных составляет 2 500 г. В дальнейшем сохраняется выраженное отставание в физическом развитии, при этом дефицит массы превышает степень задержки роста.
Психическое развитие варьирует от глубокой умственной отсталости до нормального уровня интеллекта [57]. Грубая задержка психического развития, несмотря на выраженную микроцефалию, выявляется нечасто [58]. Могут наблюдаться нарушения поведения, двигательная растормо- женность, недостаточность тонкой моторики, снижение памяти.
У некоторых больных с синдромом Дубовица определяются аномалии со стороны костной системы (клинодактилия, плоскостопие, гиперподвижность суставов, прогрессирующий сколиоз), ряд микроаномалий (пилонидальные кисты и ямки), а также кожные изменения (их- тиозоформные высыпания и келоидные рубцы). В раннем возрасте может быть нарушен аппетит, иногда отмечаются рвота, понос.
Пороки внутренних органов не характерны. У отдельных больных описаны гипоспадия, крипторхизм, гипоплазия половых губ. У ряда пробандов выявляется дегенерация сетчатки.
Некоторыми исследователями подчеркивается высокий риск новообразований при этом синдроме: описаны 5 больных с нарушением кроветворения (по данным различных авторов). У одной девочки обнаружены эмбриональная рабдомиосарко- ма и повышенный уровень хромосомных перестроек [59].
Диагностика. Диагноз ставится на основании совокупности клинических проявлений. Специфические биохимические критерии отсутствуют.
При рентгенологическом исследовании иногда обнаруживается задержка костного возраста.
Дифференциальная диагностика синдрома Дубовица проводится с синдромом Секкеля, фетальным алкогольным синдромом, лекарственными эмбриофетопатия- ми, синдромом Блума.
Лечение - симптоматическое и преимущественно направлено на стимуляцию психоречевого развития и коррекцию нарушений поведения.
Специфической профилактики синдрома Дубовица не существует. Заболевание можно заподозрить при ультразвуковом исследовании плода в случае выявления микроцефалии в сочетании с задержкой внутриутробного развития.
7.1.6. Синдром Нунан
Синдром Нунан (синонимы тернеровский фенотип с нормальным кариотипом, псевдотернеровский синдром, синдром Тернера у мальчиков, синдром шейного птеригиума) - заболевание, характеризующееся гипертелоризмом, антимонголоидным разрезом глаз, низкорасположенными ротированными назад ушными раковинами [60]
Синдром впервые описан в 1928 г SWeissenberg В 1963 г JANoonan et al опубликовали результаты обследования 9 детей со стенозом легочной артерии, со четавшимся с низким ростом, легкой за держкой психического развития и чертами лица, напоминавшими больных с синдро мом Шерешевского-Тернера
Частота синдрома Нунан составляет 1 1000-1 2500 живорожденных детей [31] Гдиетические данные и патогенез. Заболевание наследуется по аутосомно-до- минантному типу с вариабельной экспрес сивностью Около половины описанных случаев спорадические Наряду с этим имеются сведения о семьях, в которых признаки заболевания прослеживаются в нескольких поколениях, известны слу
|
|
|
