 |
Наследственные синдромы, сопровождающиеся высокорослостью
|
|
|
|
Для детей с синдромом Беквита-Видемана характерно повышенное содержание в сыворотке крови соматомедина С, играющее, вероятно, ведущую роль в реализации высоких антропометрических параме- трое больных [5] Высокий уровень сома- томедина С в сыворотке крови детей с синдромом Беквита-Видемана обусловлен избыточной продукцией гена инсули ноподобного фактора роста-2 (ген IGF2), возникающей в результате потери геномного импринтинга (диаллельная экспрессия гена IGF2)
При синдроме Беквита-Видемана нередко регистрируются иммунодефицит- ные состояния Заболевание относится к группе риска развития злокачественных новообразований Одной из возможных причин формирования опухолей может быть снижение адаптивного ответа, выявляемое у больных с синдромом Беквита-Видемана [5] Суть его заключается в том, что предварительная обработка лимфоцитов малыми (неповреждающими) дозами мутагена с чувствительностью клеток к воздействию больших (повреждающих) доз этого же самого или других мутагенов Адаптивный ответ оценивается по процентному содержанию двуните- вой ДНК У здоровых детей адаптивный ответ, как правило, нормальный и равен 100% У лиц с синдромом Беквита-Виде- мана процент двунитевой ДНК после двойной обработки лимфоцитов у-л у нами в возрастающей дозировке составяет не выше 75%, что свидетельствует о полном отсутствии у больных адаптивного ответа по у-типу
Рентгенологические методы исследования позволяют выявить опережение костного возраста, расширение метафизов длинных трубчатых костей и кольцевидное сужение диафизов
Патоморфологические изменения при патолого-анатомическом анализе нередко обнаруживают гиперплазию клеток островков Лангерганса, нефрогенную бласто- му, резкое увеличение клеток и ядер в надпочечниках
|
|
|
Дифференциальная диагностика проводится с заболеваниями, которым свойственны высокие антропометрические параметры и снижение интеллекта К таким болезням относятся синдромы Сотоса, Симпсона-Голаби-Бехмеля, Вивера, Маршалла-Смита, аномалии половых хромосом (синдромы Клайнфельтера - 47, XXY и 47, XYY) и омфалоцеле
Лечение синдрома Беквита-Видемана носит симптоматический характер и направлено, в основном, на стимуляцию нервно-психического развития и иммунного статуса больных
С целью профилактики развития злокачественных новообразований необходимо оберегать больных от неблагоприятных воздействий внешней среды строго запрещены профессии, связанные с радиацией и химическими веществами, противопоказано проживание в районах с повышенным радиационным фоном и высокой инсоляцией Показан также строгий контроль за назначением цитостати- ческих препаратов и ионизирующего облучения
7.2.2. Синдром Сотоса (синдром церебрального гигантизма)
Синдром Сотоса, или синдром церебрального гигантизма, впервые описан американским педиатром J F Sotos в 1964 г
Частота патологии не установлена Среди больных преобладают мальчики
Гэнетические данные и патогенез. Заболевание наследуется по аутосомно-до- минантному типу Болезнь обусловлена мутацией гена NSD1, локализованного на длинном плече хромосомы 5, в локусе q35- 5q 35 [6]
Клиническая характеристика. При рождении обращают на себя внимание крупные размеры новорожденного ребенка Средняя длина тела составляет 55 см, масса - 3 900 г В первые 3-4 года жизни отмечается интенсивное увеличение роста больного Типична и черепно-лицевая дис- морфия макродолихоцефалия, выступающие лобные бугры, грубые черты лица с гипертелоризмом, косоглазие, антимонголоидный разрез глаз, прогнатизм (высту-
|
|
|
Рис 72 2а Ребенок, 2 г. 8 мес, с синдромом Сотоса: высокие показатели физического развития, мегало- цефалия, крупные кисти н стоны.
Рис 7 2 2 б и 7 2 2 в Этот же мальчик в возрасте 15 лет (6) н 21 года (в).
пающая нижняя челюсть), макроглоссия и высокое небо Заболеванию также свойственны большие кисти и стопы, кифосколи- оз, синдактилия стоп (рис 7 2 2 а, б, в) Иногда выявляются висцеромегалия и различные врожденные пороки сердца, которые регистрируются, примерно, у 8% больных с синдромом Сотоса [7] Степень умственной отсталости варьирует, но, как правило, бывает умеренно выраженной В отдельных случаях наблюдаются судороги и нарушение координации В последние годы синдром Сотоса стали относить к группе риска развития злокачественных новообразований, формирующихся, по мнению ряда исследователей, у 3,9% больных с этой патологией [8]
Диагностика и дифференциальная диагностика. У больных с синдромом Сотоса выявляются нормальный уровень гормона роста и высокое содержание валина, изолейцина и лейцина в сыворотке крови [9] Определение соотношения глицина к валину авторы считают диагностически значимым при сравнении больных с синдромом Сотоса с контрольной (здоровой) группой У больных с синдромом Сотоса установлено нарушение толерантности к глюкозе (двугорбая сахарная кривая) и патологическая реакция гормона роста на стандартный глюкозотолерантный тест максимальный подъем сахара крови не сопровождается снижением уровня соматотропного гормона в сыворотке крови, а, напротив, характеризуется его значительным подъемом, при этом количественные значения соматотропного гормона роста не выходят за пределы возрастных нормативов [10]
Описывается также аномальная дерматоглифика при синдроме Сотоса
При применении инструментальных (рентгенологических и функциональных) методов исследования выявляют опережение костного возраста, расширение желудочков мозга и неспецифические изменения на ЭКГ
У больных с синдромом Сотоса определяется снижение репарационной способности ДНК лимфоцитов (после обработки клеток физическими и химическими мутагенами) и адаптивного ответа [10]
Заболевание следует дифференциро вать от диабетической эмбриопатии, хро мосомной патологии (синдромы Клайн- фельтера - 47, XXY и 47, XYY), аденомы гипофиза, а также синдромов Беквита-Видемана и Вивера
|
|
|
Лечение - симптоматическое, включает сосудистые и ноотропные препараты, комплекс витаминов и антиоксидантов
Данные о снижении репарации ДНК и адаптивного ответа следует принимать во внимание при выборе профессии и места жительства больных (запрещаются профессиональные вредности, пребывание в зонах с повышенной радиацией и высокой инсоляцией)
7.2.3. Синдром Вивера
Синдром Вивера был впервые описан D Weaver в 1974 году Автор наблюдал идентичную клиническую картину болезни у двух не связанных кровным родством детей
Частота патологии не установлена К настоящему времени описано свыше 50 случаев заболевания, причем сведения о 39 из них появились в последние 15 лет Генетические данные и патогенез. Тип наследования патологии окончательно не установлен Высказываются предположения о рецессивном, сцепленном с полом наследовании, и аутосомно-доминантной передаче болезни с вариабельной экспрессивностью и большей частотой среди лиц мужского пола соотношение пораженных девочек и мальчиков составляет 1 3 [11] Причина такого распределения пока остается неясной В большинстве описанных наблюдений заболевание носит спорадический характер
Ген патологии, так же как и при синдроме Сотоса, картирован на длинном плече хромосомы 5, в локусе q35-5q 35 В регионе этого локуса локализован ген NSD1, мутантный более чем у 3/«больных с классической формой синдрома Сотоса При анализе гена NSD1 7 пациентов с синдромом Вивера у 3 из них удалось определить мутации этого гена [12] Однако до настоящего времени окончательно не установлено, являются ли синдромы Сотоса и Вивера однолокусной патологией или эти заболевания аллельно гетеро- генны [13]
Клиническая характеристика. К ведущим признакам синдрома Вивера относят ся высокие массоростовые параметры новорожденного A Dawood описал ребенка, имеющего массу тела при рождении 10,2 кг [14]
Типичны краниофациальные симптомы: широкое плоское лицо, зпикантус, гипертелоризм глаз с низкорасположенными щелями век, большие ушные раковины, длинный фильтрум, относительная микро- гнатия (рис. 7.2.3 на цветной вкладке).
|
|
|
Характерны также умеренная растяжимость кожи, тонкие волосы и глубокопоса- женные тонкие ногти, выступающие подушечки кончиков пальцев, пупочная или паховая грыжи. Обращает на себя внимание необычно грубый, низкий, хриплый голос больных.
Изменения опорно-двигательного аппарата касаются в основном конечностей. Так, наблюдаются камптодактилия, клино- дактилия, широкие большие пальцы рук и ног, ограничение разгибания локтевых и коленных суставов, деформации стоп, в том числе и по типу эквиноварусных. T.E.Kelly et al. впервые обратили внимание на аномалию развития шейных позвонков, выявленных у двух сводных братьев с синдромом Вивера и их отца [15]. По данным исследователей, у отца не наблюдалось характерных признаков заболевания, за исключением очень высокого роста и аномалии шейных позвонков. Авторы считают, что данная симптоматика, несмотря на ее вариабельность, может служить диагностическим признаком синдрома Вивера, особенно у взрослых больных.
Патология центральной нервной системы проявляется задержкой психомоторного и речевого развития, нарушением поведения Регистрируются также повышение мышечного тонуса, прогрессирующая спа- стичность.
В последние годы синдром Вивера, так же как и другие болезни, характеризующиеся высокими показателями физического развития (синдромы Беквита-Видемана и Сотоса), стали относить к группе риска развития злокачественных новообразований [16, 15]
Данные лабораторных и функциональных исследований. Имеется лишь единственное сообщение о выявлении у больных парциального дефицита гормона роста и резко выраженной дикарбоно- вой ацидурии [17]. Другие авторы [10] при обследовании ребенка с синдромом Вивера обнаружили нормальный уровень гормона роста и высокие показатели сомато- медина С в сыворотке крови. Исследование гена IGF2 (инсулиноподобного фактора роста 2), продуктом деятельности которого является соматомедин С, показало нормальные результаты. Полученные данные позволили исследователям подвергнуть сомнению ведущую роль соматомеди- на С в генезе высокого роста у больной с синдромом Вивера
Высказываются предположения, что при синдроме Вивера возможны мутации гена глипикана-3 (GPC3), относящегося к семейству генов гепарансодержащих проте- огликанов клеточной поверхности. В течение последних лет появились сообщения, свидетельствующие о том, что клинически различные заболевания с высоким ростом могут быть аллельными вариантами одного и того же синдрома недостаточности глипикана-3 [18].
|
|
|
Данные рентгенографии свидетельствуют об ускоренном созревании скелета, зафиксированном уже в грудном возрасте Однако опережение костного возраста наблюдается не во всех костях. Описывают расширение дистальных концов длинных трубчатых костей и укорочение четвертых плюсневых костей. В ряде наблюдений сообщается о деминерализации костей кистей и стоп.
При помощи магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляют кисты в прозрачной перегородке, атрофию вещества мозга, расширение желудочковой системы и гиперваскуляризацию в области задней церебральной артерии. В М.Freeman et al. [19] описали пахигирию у больного с синдромом Вивера
Дифференциальная диагностика. Синдром Вивера следует дифференцировать от синдромов Сотоса (синдром церебрального гигантизма), Беквита-Видемана,
Симпсона-Голаби-Бехмеля, Марфана, нарушения обмена серосодержащей аминокислоты метионина - гомоцистинурии, а также от аномалии половых хромосом - синдромов трисомии X (синдром 47, XXX), 47, XYY и 47, XXY (синдром Клайфельтера).
Лечение при синдроме Вивера носит симптоматический характер и направлено в основном на стимуляцию нервно-психического развития детей
Предрасположенность больных к развитию злокачественных новообразований неЛитература
McKusick V A Mendelian Inheritance in Man NY 1993
Maher E R Reik W Beckwith-Wiedemann syndrom imprinting in clusters revised J Clin Invest 2000,105 247-52
Залетаев Д В Эпигенетическая патопогия при наследственных и онкозабопеваниях В сб научных трудов РАЕН «Проблемы биомедицины на рубеже XXI века» М 2000 303-9
Sotelo-Avila С, Gonzales-Crussi F, Fowler J W J Pediatr 1980,96(1) 47-50
Семячкина A H, Новиков П В, Немцова M В и др Синдром Беквита-Видемана у детей Медицинская генетика 2004 3
Hoglund Р Kurotaki N Kutola S et al Familial Sotos syndrome is caused by a novel 1 bp deletion of the NSD 1 gene (Letter) J Med Genet 2003,40 51-4
Noreau DR, Al-Ata J Jutras L Teebi AS Congenital heart defects in Sotos Syndrome Am J Med Genet 1998 79 327-8
Gorlin R J Cohen M M. Levin L S Overgrowth syndromes and postnatal onset obesity syndromes In Syndromes of the Head and Neck 3rd ed N Y Oxford Umv Press 1990 324-52
Bejar R L, Smith G F Park S, et al Cerebral gigantism Concentrations of amino acids in plasma and muscle J Pediatr 1970,76 105-11
10 Семячкина A H, Новиков П В, Немцова M В и др Современные технопогии в диагностике и прогнозировании неблагоприятных последствии синдромов, характеризующихся высо- корослостью и нарушениями нервно-психиче- обходимо учитывать при выборе места жительства и профессии лиц с синдромом Вивера (запрещаются пребывание в местностях с повышенной радиацией и высокой инсоляцией, а также работа, связанная с воздействием профессиональных вредностей).
Наряду с представленными выше синдромами, сопровождающимися высоко- рослостью, ряд других заболеваний, в клинической картине которых высокий рост занимает ведущее место, представлены в главах 4 (разделы 41 и 4 2) и 5
ского развития у детей Российский вестник перинатологии и педиатрии 2004,49(2) 10-4
Proud V К Braddock S R, Cook L, Weaver D D Weaver syndrome autosomal dominant inheritance of the disorder Am J Med Genet 1998, 79 305-10
Douglas J Hanks S, Temple IК etal NSD1 mutations are the major cause of Sotos syndrome and occur in some cases of Weaver syndrome but are in other overgrowth phenotypes Am J Hum Genet 2003, 72 132-43
Opitz J M, Weaver D D, Reynolds J F The syndromes of Sotos and Weaver reports and review Am J Med Genet 1998, 79 294-304
Dawood A A Weavers syndrome - primordial excessive growth velocity a case report S Afr Med J 1985,67 646-8
Kelly ТЕ, Alford В A, Abel M Cervical spine anomalies and tumors in Weaver's syndrome Am J Med Genet 2000, 95 492-5
Derry С, Temple IК, Venkat-Raman К A probable case of familial Weaver s syndrome associated with neoplasia J Med Genet 1999,36 725-8
Roodhooft A M, Van-Acker К J, Van-Thienen M N, et al Marshall - Smith syndrome New aspects Neuropediatrics 1998,19 179-82
Li Madeline, Shuman Cheryl, Fei Van Ling, et al GPC3 mutation analysis in a spectrum of patients with overgrowth expands the phenotype of Simpson-Golabi-Behme! syndrome Am J Med Genet 2001,102(2) 161-8
Freeman BM, Breiter SN Hoon AH et al Pachygyria in Weaver syndrome (Letter) Am Med Genet 1997, 86 395-7
Разнообразная патология органов зрения в виде нарушений в различных участках глаз - веках, роговице, радужной оболочке, хрусталике, сетчатке, в области зрительных нервов - входит в качестве клинических симптомов в фенотип более 200 наследственных болезней и дефектов. Нередко наблюдается сочетание поражения органов зрения и умственной отсталости у детей. Накопленный опыт свидетельствует о том, что подобные состояния отличаются, наряду с клиническим полиморфизмом, выраженной генетической гетерогенностью и могут быть обусловлены как хромосомными аберрациями, так и мутациями различных генов. Внедрение тонких методов генетического анализа в педиатрическую практику расширило наши представления о генезе сочетанных поражений глаза, мозга, аномалий скелета, органов мочеполовой системы и др. Тщательный анализ родословной и знание диагностических признаков многообразных нозологических форм создают реальные предпосылки для своевременной идентификации сочетанных нарушений глаз и умственной недостаточности у детей, что играет ключевую роль при лечении и профилактике данных состояний в семьях. В данном разделе представлены лишь несколько наследственных синдромов, сопровождающихся поражением органов зрения. На примере приведенных синдромов показано, что спектр основных клинических проявлений наследственной патологии не ограничивается вовлечением в патологический процесс только органов зрения, он гораздо шире и это необходимо учитывать при оценке клинической картины болезни и выборе терапевтической тактики у конкретного больного.
7.3.1. Синдром Маринеску-Шегрена
Синдром впервые описан в 1931 г. G.Marinesco et al. у 4 больных [1]. В 1947 г.
T.Sjogren [2] опубликовал результаты клинического и генетического исследования еще 14 пациентов, страдающих умственной отсталостью, атаксией и катарактой.
Популяционная частота неизвестна. К настоящему времени описано более 100 случаев заболевания. Имеются указания на относительно высокую частоту синдрома в инбредной популяции на юго-западе штата Алабама в США [3].
Генетические данные и патогенез. Синдром Маринеску-Шегрена обусловлен редким аутосомно-рецессивным геном. Ген заболевания локализован на хромосоме 5q31 [4]. Предполагается тесное сцепление локуса синдрома с локу- сом гипергонадотропного гипогонадизма [5]. Патологические изменения в нервной ткани, возможно, обусловлены внутриклеточным накоплением липидов, что дало основание считать синдром Маринеску-Шегрена лизосомальной болезнью накопления, предполагается также участие в генезе заболевания процессов нарушенного окислительного фосфорили- рования в митохондриях [6, 7].
Клиническая характеристика. Основными клиническими проявлениями синдрома являются мозжечковая атаксия, умственная отсталость, катаракта и отставание в физическом развитии.
Заболевание выявляется с первых недель и месяцев жизни Атаксия возникает на первом году жизни и с возрастом прогрессирует. В большинстве случаев атаксии сопутствует разнообразная неврологическая симптоматика: нистагм, страбизм, пирамидные нарушения, дизартрия, спастические параличи и парезы. В первые годы жизни проявляются мышечная гипотония и гипорефлексия
7.3. Наследственные синдромы, сопровождающиеся нарушениями со стороны органов зрения
Умственная отсталость отмечается у всех больных, степень ее выраженности обычно глубокая [8]. В некоторых случаях регистрируются судороги.
Аномалии зрения проявляются катарактой, страбизмом, эпикантусом Врожденная зонулярная катаракта, как правило, двухсторонняя, выявляется на 1-2 годах жизни В ряде случаев катаракта развивается постепенно
У большей части больных имеются различные аномалии скелета кифоз, сколиоз, расщепление позвонков, аномалии ребер, грацильность костей, вальгусная девиация локтевых и бедренных костей, брахидакти- лия, косолапость, плосковальгусные стопы Отмечаются также нарушение роста зубов, дистрофические изменения волос и ногтей, в ряде случаев - акроцианоз
Задержка роста может проявиться пренатально и прогрессировать с возрастом, достигая в некоторых случаях степени нанизма У большинства больных отмечается гипергонадотропный гипогонадизм, у пробандов мужского пола иногда выявляются гипо- и эписпадия Пороки внутренних органов не характерны
Лабораторные и функциональные исследования. В отдельных случаях в крови выявляется повышение уровня молочной и снижение уровня пировиноградной кислот, возможно связанное с нарушением окислительного фосфорилирования в митохондриях
На МРТ обнаруживаются резкое уменьшение червя мозжечка, разнообразные аномалии супратенториальной области, субарахноидальные кисты, отсутствие задней доли гипофиза и/или уменьшение передней доли [4]
Патоморфологические данные. Макроскопически определяется массивная кортикальная атрофия, ограниченная почти исключительно областью мозжечка При электронной микроскопии обнаруживаются ламеллярные и аморфные включения в лизосомах, наличие вакуолей и плотных мембранозных структур, связанных с ядром При биопсии мышечной ткани обнаруживаются также сходные с миопатическими дистрофические изменения фибрилл, включающие вариации размеров, относительное увеличение количества волокон 2С типа, образование краевых вакуолей, увеличение количества лизосом в фибробластах мышечной ткани и конъюнктивы
Критерии диагноза. Основными критериями диагноза синдрома Маринеску-Шегрена являются умственная отсталость, катаракта, мозжечковая атаксия и отставание в росте
Дифференциальный диагноз проводится с миопатиями, лейкодистрофией, митохондриальной патологией, аргининян- тарной аминоацидурией, с другими синдромами, сопровождающимися атаксией (синдромом Баттена, болезнью Пьера-Мари, синдромом Фридрейха, сахаропинури- ей и др) и заболеваниями опорно-двигательной системы
Лечение - симптоматическое В легких случаях возможно обучение больных во вспомогательных школах
Прогноз. Определение медико-генетического прогноза базируется на данных медико-генетического консультирования Генетический риск для сибсов высок и составляет 25%
7.3.2. Синдром Ленца (синдром микрофтальма/анофтальма)
Впервые описан W Lenz в 1955 г у мальчика с олигофренией и микрофтальмией [9] Популяционная частота синдрома неизвестна
Гэнетические данные и патогенез. Заболевание имеет рецессивный, сцепленный с хромосомой X, тип наследования Предполагается, что синдром Ленца ассоциирован с двумя локусами на Х-хромосо- ме - с локусом Xq27-28 (синдром Ленца 1) и локусом Хр11 4-р21 2 (синдром Ленца 2) и его развитие связано с экспрессией аномального белка, являющегося регулятором процессов транскрипции (BCOR-pery- лятор) в эмбриогенезе [10, 11]
Клиническая характеристика. Клинические проявления синдрома отличаются различной степенью экспрессивности - наряду с нерезко выраженной микрофталь- мией изменения глаз могут достигать степени двухстороннего анофтальма. Глазные симптомы сочетаются с микроцефалией и олигофренией различной степени выраженности [12, 13].
Со стороны костно-суставной системы отмечаются также лордоз, дефекты фаланг пальцев, синдактилии стоп, клинодак- тилия, микрогнатия, аномалии зубов (агенезия постоянных зубов, коническая форма резцов) [12].
Изменения со стороны внутренних органов включают: пороки развития мочевой системы (агенезия почек, перекрестная дистопия со сращением), врожденные пороки сердца, дивертикулы желудка, крипторхизм, дефекты ушных раковин. Больные обычно астенического телосложения, лицо узкое.
Лабораторные и функциональные методы исследования. При экскреторной урографии часто выявляются дефекты коркового слоя почек и врожденные аномалии почек или дистопическое расположение.
При офтальмологическом исследовании определяются микрофтальмия или анофтальм.
Критерии диагноза. Основными критериями диагноза синдрома Ленца являются: микрофтальмия (анофтальмия), задержка нервно-психического развития, микроцефалия, пороки развития мочевыводящей системы, аномалии фаланг.
Дифференциальный диагноз проводится с синдромом Пирса, микрофталь- мом изолированным, синдромом Мекке- ля, окулодентальной дисплазией, окуло- фациокардиальным синдромом (OFCD- синдромом).
Лечение и профилактика. Терапия синдрома носит симптоматический характер и направлена на стимуляцию умственного развития. Профилактика заболевания базируется на пренатальном определении пола плода (Х-сцепленное рецессивное наследование).
7.3.3. Синдром Халлермана-Штрайфа (дисцефальгический синдром Франсуа)
Впервые выделен в отдельную нозологическую форму W.Hallermann в 1948 г. и E.Streiff в 1950 г. [14]. Популяционная частота синдрома не установлена. В современной литературе описано более 150 верифицированных случаев синдрома [15]
Генетические данные. Большинство опубликованных случаев спорадические
. Предполагается аутосомно-доминант- ный тип наследования. Описана передача заболевания от одного из больных родителей ребенку, а также конкордантность заболевания у двух пар близнецов. Средний возраст отцов больных с данным синдромом выше возраста матерей на 5,3 года
, что свидетельствует в пользу представления о аутосомно-доминантном типе наследования заболевания. Обычные цито- генетические исследования кариотипа у больных с данным синдромом патологии не выявили. Локализация гена до сих пор остается неустановленной [18].
Клиническая характеристика. Заболеванию свойственен клинический полиморфизм [19]. В фенотипе больных детей обращают на себя внимание характерное лицо и форма черепа - брахицефалия или скафоцефалия, выступающие лобные бугры, микрогения, тонкий нос («птичье лицо»), пропорциональный дварфизм. Аномалии глаз характеризуются двухсторонним микрофтальмом и врожденной двухсторонней катарактой. В ряде случаев наблюдаются микроаномалии развития - антимонголоидный разрез глазных щелей, гипертелоризм, птоз, гетерохромия радужки, спонтанная резорбция хрусталика [20]. Типичны редкие ресницы и брови. Со стороны кожи выявляются гипотрихоз, тонкие волосы, очаги алопеции, атрофические изменения кожи лица и скальпа. Обнаруживаются аномалии и дефекты зубов, в том числе микродентия, отсутствие верхних резцов или части коренных зубов, неправильный рост зубов, зубы могут быть уже при рождении У 15% больных выявляются задержка нервно-психического развития и олигофрения [17]. У 2-9% больных с синдромом Халлермана-Штрайфа отмечаются врожденные пороки сердца, чаще дефекты межжелудочковой перегородки [21] Из других аномалий встречаются гипоплазия наружных половых органов, недоразвитие подкожного жирового слоя, мышц. У ряда больных отмечалась обструкция верхних дыхательных путей, обусловленная маленькими носовыми ходами, а также глоссоптозом и микрогнатией [22] Это осложнение создает анестезиологические проблемы [23]
Лабораторные и функциональные методы исследования. При офтальмоскопии на глазном дне обнаруживаются очаги хореоретинальной атрофии, колобо- ма зрительного нерва Оценка состояния хрусталиков может быть проведена с помощью ультразвуковой биомикроскопии, которая позволяет определить и оценить наиболее целесообразные пути проведения анестезии и предоперационной подготовки больных [24, 23].
Эхокардиография помогает выявлению врожденных пороков сердца.
Критерии диагноза. Основными критериями диагноза синдрома Халлермана-Штрайфа являются, черепно-лицевые дисморфии («птичье лицо»), микрофталь- мия, врожденная катаракта, гипоплазия нижней челюсти, гипотрихоз
Литература
Marinesco G, Amirhakimi G Н, Haghghi Р, et al Nouvelle maladie familiale caracterisee par une cataractye coingenitale et un du arret development somatoneuro-psychique Encephale 1931, 26 97-109
Sjogren T Hereditary congenital spinocerebellar ataxia combined with cpngenital cataract and oligophrenia Acte Psychiar Neurol Scand 1947, 46(suppl) 286-9
Дифференциальный диагноз проводится с мандибуло-фациальным дизосто- зом, глазозубокостной дисплазией, проге- рией, синдромами Секкеля, Вольфа-Хирш- хорна, пикнодиостозом (мукополисахаридоз VI типа).
Лечение и профилактика. В необходимых случаях может быть рекомендована хирургическая коррекция глаз и зубов. В спорадических случаях заболевания медико-генетический прогноз осуществляется, исходя из гипотезы свежей доминантной мутации Риск повторения унаследованных форм составляет 50%
Представленные в данном разделе отдельные формы наследственной патологии, сопровождающиеся поражением органов зрения и других органов и систем, естественно, не отражают всей наследственной патологии органов зрения. На примере представленных нозологий наиболее ярко отражаются возможности и пути ранней диагностики наследственных заболеваний у детей, так как дети с данной группой болезней попадают в первую очередь в поле зрения педиатров и генетическая настороженность врача- педиатра даст возможность после консультации с окулистом своевременно поставить точный диагноз и определить тактику дальнейшего наблюдения, лечения и профилактики наследственных заболеваний в семье
Некоторые наследственные формы, связанные с вовлечением в патологический процесс органов зрения отражены в других разделах (см. «Болезни, сцепленные с Х-хромосомой» - синдром Лоу).
Brogdon В G, Snow R D Willaiams J Р Skeletal findings in Marinesco-Sjogren syndrome Skeleta Radiol 1996, 25(5) 461-5
Lagier-Tourenne С, Tranebjaerg L, Chaigne D, et al Homozygosity mapping of Marinesco-Sjogren syndrome to 5q31 Eur J Hum Genet 2003, 11 770-8
Skre H, Berg К Linkage studies on the Marinesco-Sjogren syndrome and hyperg- onadotropic hypogonadism Clin Genet 1977 11 57-66
Zimmer С, Gosztonyi G, Cervos-Navarro J, et al Neuropathy with lysosomal changes in Marinesco-Sjogren syndrome fine structural findings in skeletal muscle and conjunctiva Neuropediatrics 1992, 23 329-35
Walker PD, Blitzer MG, Shapira E Mari- nesco-Sjogren syndrome evidence for a lysosomal storage disorder Neurolgy 1985, 35 415-41
Liszewski С M, O'Hearn E, Leroi I, et al Cognitive impairment and psychiatric symptoms in 133 patients with diseases associated with cerebellar degeneration J Neuropsychiatr Clin Neurosci 2004,16(1) 109-12
Lenz W Recessiv-geschlechtsgebundene Mikro- phthalmie mit multiplen Missbildungen Z Kinderheilk, 1955,77 384-90
Ng D, Thakker N, Corcoran CM, et al Oculofaciocardiodental and Lenz microphthalmia syndromes resulat from distinct classes of mutations in BCOR Nat Genet 2004, 36(4) 411-6
Forrester S, Kovach M J, Reynolds N M, et al Manifestations in four males with and an obligate carrier of the Lenz microphthalmia syndrome Am J Med Genet 2001, 98(1) 92-100
Ersin NK, Tugsel Z, Gokce B, et al Lenz microphthalmia syndrome with dental anomalies a case report J Dent Child Chic 2003, 70(3) 262-5
Baraitser M Winter RM. Taylor DS Lenz microphalmia - a case report Clin Genet 1982, 22 99-101
Francois J Francois dyscephalic syndrome Birth Defects Orig Art Ser. 1982,18(6) 595-619
David LR Finlon M, Genecov D, et al Hallermann-Streiff syndrome experience with 15 patients and review of the literature 1999,10(2) 160-8
Al Khani Ahmed M. Al Herbish Abdullah S Hallerman - Streif syndrome in one of dizygotic twins Am J Med Genet 1994 49(2) 251-2
Aracena T Sangueza P Hallermann- Streiff-Francois syndrome J Pediat Ophtalmol 1977 14 373-8
HouJW Hallerman-Streiff syndrome associated with small cerebellum, endocrinopathy and increased chromosomal breakage Acta Paediatr 2003,92(7) 869-71
Cohen M M Hallermann-Streiff syndrome a review Am J Med Genet 1991,41 488-99
Rohrbach J M, Djelebova T, Schwering M J et al Hallermann-Streiff syndrome should spontaneous resorptionof the lens opacity be awaited? Klin Monatbl Augenheilk, 2000 216(3) 172-6
Kioyshi I, Yoshio M, Mitsuo M, Yoshikazu К Congenital heart defect in a patient with Hallerman-Streif syndrome Am J Med Genet 1994, 53(4) 386-7
Robinow M Respiratory obstruction and cor pulmonale in the Hallermann-Streiff sydrome Am J Med Genet 1991 41 515-6
Cheong К F, Tham S L Anaesthetic management of the child with Hallermann-Streiff /Francois syndrome Paediatr Anaesth 2003 13(3) 274-5
Sato M, Terasaki H, Amano E et al Ultrasound biomicroscopy findings in Hallerman-Streiff syndrome Jpn J Ophthalmol 2002 46(4) 451-4
7.4. Наследственные синдромы, сопровождающиеся нарушениями слуха
Около половины всех вариантов тугоухости и глухоты у детей обязаны своим происхождением генетическим факторам. Среди различных форм нарушений слуха существенное место принадлежит синдромам, в клинической симптоматике которых, помимо патологии со стороны органов слуха, выражена та или иная степень умственной отсталости, вовлечены в патологический процесс ведущие органы и системы Естественно, что сочетание этих патологических признаков влечет за собой цепь негативных последствий, прежде всего, в виде нарушения развития детей Точная идентификация синдромов сочетания дефектов слуха и поражения ведущих систем организма в детском возрасте с выяснением их патогенеза необходима как для своевременного включения целенаправленных лечебных мер, так и при определении генетического прогноза в отдельных семьях в процессе медико-генетического консультирования Принимая во внимание большой спектр наследственных состояний, в клинической картине которых на первый план выступают нарушения слуха, в данном разделе представлены некоторые основные синдромы, их краткие характеристики и те достижения современной генетики, которые позволяют разобраться в сложном генезе этой патологии
7.4.1. Гемифациальная микросомия (синдром Гольденхара)
Синонимы мандибулофациальный ди- зостоз с эпибульбарными дермоидами, окулоаурикуловертебральная дисплазия
В качестве самостоятельного синдрома описан в 1952 г М Goldenhar на основании анализа 19 случаев заболевания [1]
Популяционная частота синдрома - 1 45 000-1 60 ООО [2, 3] К настоящему времени в литературе описано более 200 верифицированных наблюдений синдрома
Генетические данные и патогенез.
Большинство публикаций содержит сведения о спорадических случаях заболевания Вместе с тем синдром Гольденхара рассматривается как заболевание, наследующееся по аутосомно-доминантному типу [4] Однако известно несколько семейных случаев, имеются наблюдения с кровным родством родителей и описания конкордантных монозиготных близнецов [5] Таким образом, не исключается и аутосомно-рецессивный тип наследственной передачи, а также полигенное наследование [6] В настоящее время ген заболевания картирован на хромосоме 14q32 [7, 8] У некоторых больных выявлены хромосомные аберрации (Oudes М Е et al, 1981) Эти наблюдения подтверждают мысль о генетической гетерогенности синдрома [9] Синдром Гольденхара рассматривается как политопный дефект поля развития, происходящий во время бла- стогвнеза (27-28-й день беременности) [10] Вследствие генных мутаций нарушается миграция клеток нервного гребня, наблюдаются дефицит образования мезо- дермальных структур и нарушение взаимосвязи между клетками этих образований, то есть нарушаются процессы бла- стогенеза [11,12]
Клиническая характеристика. Заболевание характеризуется вовлечением в патологический процесс органов слуха и зрения, поражением структур позвоночника Изменения со стороны органа слуха проявляются в деформации ушных рако вин и в образовании характерных преау- рикулярных выростов округлой или плоской формы, выступающих над кожей на ножке Выросты бывают симметричными с обеих сторон или асимметричными Иногда отмечаются плоские липодермо- идные образования, локализованные впереди ушной раковины Ушные раковины уменьшены в размерах, деформированы, кроме того, встречаются преарикулярные фистулы Нередко (в 40% случаев) обнаруживаются атрезия или сужение наружного слухового прохода, а также глухота (у 50% больных)
Вследствие одностороннего недоразвития верхней и нижней челюстей, а также мышц лица развивается асимметрия лица Могут наблюдаться макростомия, открытый прикус
Поражения органа зрения характеризуются дермоидными отложениями в области склеры глаз Эпибульбарные дермоиды или липоидные дермоиды имеют беловатый или желтоватый оттенок, обычно с гладкой поверхностью и локализуются субконъюктивально, чаще всего в наружной области глаза Дермоиды могут быть односторонними, но чаще двухсторонние Некоторые авторы придают эпибульбарно- му дермоиду решающую роль в диагностике синдрома Гольденхара. Следует отметить, однако, что этот признак встречается у 70% больных. Выявляются и другие аномалии глаз: колобомы верхнего века, которые бывают чаще односторонними, коло- бома радужки, микрофтальмия, микрокор- неа, аномалии глазодвигательных мышц, анофтальмия, атрезия радужки, катаракта и др. [13].
Важно отметить, что одновременное поражение глаз, уха и позвоночника наблюдается не всегда. Иногда обнаруживается вовлечение в патологический процесс только глаз и уха. В большинстве случаев отмечается поражение и позвоночника. При этом определяются конкресценция (сращение) первого шейного позвонка с затылочной костью, сращение других шейных позвонков (чаще Н-ІІІ), расщепление дужек позвонков. Вследствие аномалии шейных позвонков происходит искривление шеи, что иногда служит поводом для ошибочного диагноза кривошеи. Нередко наблюдаются кифоз или кифосколиоз.
Клинические проявления заболевания не ограничиваются приведенными выше симптомами. Опубликованы материалы о вовлечении в патологический процесс других органов и систем [2,14]. К их числу относятся расщепление нёба, раздвоение языка или язычка, нарушение роста зубов, добавочные уздечки, гипоплазия легких, врожденные пороки сердца (чаще дефект межжелудочковой перегородки), атрезия пищевода, трахеоэзофагальные свищи и др.
Умственная отсталость наблюдается у 20-25% больных. Степень интеллектуального дефекта может варьировать, но чаще всего достигает степени легкой или умеренной дебильности.
Лабораторные и функциональные методы исследования. При аудиометри- ческом исследовании выявляется снижение слуха, чаще двухстороннее.
Критерии диагноза. Основными критериями диагноза синдрома Гольденхара являются: аномалии ушных раковин, эпи- бульбарные липодермоиды глаз, односторонняя гипоплазия лица, аномалии позвоночника.
Дифференциальный диагноз проводится, прежде всего, с мандибулофациаль- ным дизостозом Франческетти, который имеет аутосомно-доминантный тип наследования; синдромом Таунса-Брока, хромосомными аномалиями (делеции хромосомы 22q11). При проведении дифференциальной диагностики следует учитывать, что при синдроме Гольденхара существует генетическая связь с другими аномалиями формирования уха и лица [15].
Лечение заболевания симптоматическое. В необходимых случаях возможно хирургическое удаление дермоидов глаза или ушных раковин. При нарушениях слуха показана хирургическая пластика.
Профилактика базируется на данных медико-генетического консультирования В спорадических случаях заболевания генетический риск возникновения синдрома Гольденхара для сибсов незначительный.
7.4.2. Синдром Ушера
Синонимы: врожденная нейросенсорная глухота и пигментный ретинит. Синдром описан впервые С.Н.Usher в 1914 г [16]. Популяционная частота неизвестна. Заболевание встречается примерно у 8% глухонемых детей.
Генетические данные. Синдром Ушера имеет
|
|
|
