 |
Синдром «крика кошки» (моносомия короткого плеча хромосомы 5 - 5р-)
|
|
|
|
В настоящее время выделено несколько клинически очерченных синдромов, связанных с аномалиями хромосомы 5, один из которых носит название синдром «кошачьего крика» (моносомия по короткому плечу хромосомы 5).
В 1963 году J.Lejen et al. [4], обследуя детей со специфичными черепно-лицевы- ми дисморфиями и необычным плачем, напоминающим кошачье мяуканье, обнаружили укорочение одной из хромосом группы В. Впоследствии, при применении методов дифференциального окрашивания, было установлено, что у больных имеется делеция короткого плеча хромосомы 5. Синдром, учитывая основной его признак - специфический детский крик, связанный с изменениями гортани (сужение, мягкость хрящей, отечность или необычная складчатость слизистой оболочки, уменьшение надгортанника), стали называть синдромом «кошачьего крика». Этот синдром встречается чаще всех других синдромов, связанных с делециями аутосом. Его частота составляет 1 на 45 000-50 ООО рождений, а среди умственно отсталых детей - 1,5 на 10ОО. Цито- генетические исследования обнаруживают выраженный полиморфизм: от утраты трети до половины длины короткого плеча хромосомы 5. Потери всего короткого плеча или небольшого его фрагмента встречаются редко Клиническая картина синдрома связана с утратой даже небольшого участка короткого плеча хромосомы 5 (5р15.1-р15.2) [31]. Корреляция частоты рождения детей с синдромом и возрастом родителей не выявлена. Девочки встречаются несколько чаще мальчиков. Продолжительность жизни больных точно не установлена. В большинстве случаев смерть наступает от присоединившейся инфекции, пневмонии и дыхательной недостаточности. Дети рождаются с несколько сниженной массой тела - 2500 г. Характерными признаками являются: специфический плач, отставание умственного и физического развития, микроцефалия, низкорасположенные деформированные ушные раковины, микрогения, лунообразное лицо, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, косоглазие и гипотония мышц. У трети больных обнаруживают атрофию зрительного нерва. Такие диагностические признаки, как лунообразной формы лицо, «кошачий крик», мышечная гипотония с возрастом постепенно исчезают, а микроцефалия, косоглазие, отставание умственного и физического развития прогрессируют. Из пороков внутренних органов чаще всего встречаются пороки сердца (дефекты перегородок, незараще- ние баталлова протока). В отдельных случаях при аутопсии обнаруживают аринэн- цефалию, микрогирию больших полушарий, гипоплазию мозжечка, внутреннюю гидроцефалию [30]. Встречаются пороки развития почек и желудочно-кишечного тракта.
|
|
|
5.2.4. Трисомия хромосомы 8
Трисомия хромосомы 8, впервые описанная в конце 60-х годов [1, 4], достаточно хорошо изучена. В настоящее время описано более 200 случаев [32]. В отличие от всех аутосомных трисомий (синдромов Дауна, Эдвардса, Патау), при которых, в основном, встречаются полные формы заболевания, - при трисомиях 8 преобладают мозаичные формы. Пока не установлены минимальная доля аномальных клеток и корреляция между выраженностью фе- нотипических проявлений и соотношением трисомных и нормальных клеток в организме пораженного ребенка. Более того, клинических различий в полной и мозаичной форме заболевания не обнаружено, что позволяет объединить этих больных в одну группу. Популяционная частота три- сомии 8 точно не известна. Среди больных чаще встречаются дети мужского пола (примерное соотношение лиц мужского и женского пола - 5: 2). Дети рождаются доношенными, с нормальной массой тела. При рождении и в дальнейшем они не отстают в росте. Наблюдается умеренная задержка умственного развития. Очевидно, это связано с тем, что около 90% случаев трисомии 8 представлены мозаичными формами. Частый признак этой трисомии - поражение головного мозга. В основном, наблюдают агенезию мозолистого тела, гидроцефалию. Дети при трисомии 8 с пороком мозга (особенно при мозаичных формах) доживают до 12-17 лет. Определены специфические признаки для данного синдрома, к которым относятся выпуклый лоб, вывернутая нижняя губа, аплазия надколенника, контрактуры, глубокие борозды между межпальцевыми подушечками, пороки мочевой системы (в основном, гидронефроз). Из других признаков наблюдают косоглазие, эпикант, высокое нёбо, микрогнатию, деформированные ушные раковины с аномальными мочками, короткую складчатую шею, кам- птодактилию, клинодактилию, сколиоз, аномалии тазобедренных суставов, косолапость, паховые грыжи, крипторхизм, пороки сердца и желудочно-кишечного тракта (атрезия ануса и пищевода). Реже встречаются макроцефалия, широкая спинка носа, атрофия зрительного нерва, колобома радужки, катаракта, помутнение роговицы, добавочные ребра, закрытые спинно-мозговые грыжи. Трисомию 8 считают клинически распознаваемым хромосомным синдромом [1, 4, 30].
|
|
|
5.2.5. Трисомия хромосомы 9
В литературе имеется описание нескольких десятков случаев трисомии 9. Различают три формы этой патологии: полную, мозаичную и трисомию по всей хромосоме за исключением терминального сегмента длинного плеча - 9q32 33->qter, то есть трисомная хромосома представлена в виде [9pter->9q32(33) ] [33] Наиболее выраженная клиническая картина наблюдается при полной форме трисомии 9 Дети при этой форме синдрома рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении менее 2000 г) Характерны следующие признаки задержка умственного и физического развития, микроцефалия, широкие швы и роднички, энофтальм (реже микро- фтальм), мясистый бульбообразной формы нос, микрогения, ретромикрогнатия, деформированные низкорасположенные ушные раковины, вывих бедер, аномальное положение пальцев рук, камптодак- тилия, косолапость, контрактура крупных суставов, у мальчиков - гипоплазия полового члена и мошонки, крипторхизм Реже встречаются расщелины верхней губы и неба, колобома радужки, помутнение роговицы, гипоплазия дистальных фаланг, вывих головки лучевых костей, удвоение матки Встречаются пороки внутренних органов - сердца (дефект межжелудочковой перегородки, незаращение артериального протока, аномалии крупных сосудов), мочевой системы (кисты, односторонняя агенезия или двухсторонняя гипоплазия, гидронефроз, удвоение собирательной системы), желудочно-кишечного тракта (аномальный поворот кишечника, атрезия желчных проходов и ануса), головного мозга (дефекты мозолистого тела и микрогирия) Жизненный прогноз зависит от степени поражения внутренних органов и формы заболевания и варьирует - от нескольких дней до нескольких пет Мозаичные и с трисоми- ей участка [9pter->9q32(33) ] формы легче в клиническом течении по сравнению с полной формой Выраженность и постоянство фенотипических проявлений позволяют говорить о клинически распознаваемом синдроме [4]
|
|
|
5.2.6. Синдром Патау (трисомия хромосомы 13)
Синдром трисомии хромосомы 13 впервые описан американским педиатром и генетиком К Patau, в честь которого и назван этот синдром [34] В популяции встречается с частотой -1 на 6000-12 000 рождений, соотно шение полов 1 1, средний возраст родителей составляет у матерей - 32, отцов - 34 года [35] Дети с синдромом Патау рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2600 г) при сроке беременности 38-39 нед, характерным осложнением беременности является многоводие К клиническим признакам синдрома относятся микроцефалия, тригоноцефалия (череп с широкой затылочной и узкой лобной частями), низкий скошен ный лоб, широкий нос с запавшим переносьем, узкие глазные щели, гипертелоризм, ми- крофтальмия (реже анофгальмия), колобома радужки, помутнение хрусталика, расщелины верхней губы и неба, полидактилия кистей и стоп, флексорное положение кистей, «стопа качалка», крипторхизм, гипоспадия, гипоплазия полового члена, удвоение матки и влагалища На рис 5 2 а представлен фенотип ребенка с синдромом Патау, а на рис 5 3 а (на цветной вкладке) показан результат молекулярно-цитогенетической диагностики мозаичной формы синдрома Патау Среди аномалий внутренних органов часто отмечают пороки центральной нервной системы (аринэнцефалия, голопрозэнцефалия, аплазия и гипоплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, аплазия и гипоплазия зрительных нервов), сердечно-сосудистой системы (дефекты межжелудочковой и меж- предсердной перегородок, пороки крупных сосудов), органов пищеварения (подвижная слепая кишка, гетеротопия фрагментов селезенки в поджелудочную железу), мочевой системы (почечные кисты, повышенная их дольчатость, гидронефроз, гидро- и мегало- уретер, атрезия и стеноз мочеточника, удвоение мочеточника)
|
|
|
Основными признаками синдрома Патау являются расщелины верхней губы и
Рис 5 2 а 6 е Фенотипы детей с синдромами (а) Патау (трисомия хромосомы 13), (б) Эдвардса (трнсомня хромосомы 18), (в) Дауна (трисомия хромосомы 21).
неба, дефекты скальпа, которые имеют круглую форму до 1-1,5 см в диаметре с гладким дном, представленным апоневро- тическим шлемом [ЗО] Центральная нервная система поражена во всех случаях, при этом наиболее постоянна аринэнце- фалия, часто встречаются аплазия и гипоплазия червя мозжечка. В ряде случаев наблюдают такие грубые пороки, как цик- лопию, этмоцефалию (врожденное недоразвитие носа), цебоцефалию («лицо обезьяны»), связанные с голопрозэнцефа- лией. Дети с синдромом Патау обычно умирают до года от тяжелых, несовместимых с жизнью пороков развития. Дети, которые живут от 2-3-х лет и выше, страдают глубокой идиотией.
5.2.7. Моносомия короткого плеча хромосомы 17 (17р-)
У детей с моносомией (делецией) короткого плеча хромосомы 17, затрагивающей участки p11-13-»pter наблюдают тяжелые пороки развития головного мозга (лиссэнцефалию и гипоплазию мозолистого тела), а также пороки сердца [4, 36]. Отмечают также брахицефалию, широкое лицо и переносье, гипоплазию средней части лица, короткие руки, краниосиностоз; умственную отсталость, ассоциирующую с гиперактивностью поведения Эффективная диагностика теломерных и субтеломерных делеций короткого плеча хромосомы 17 проводится с помощью FISH метода Клиническую симптоматику этого синдрома независимо друг от друга описали Миллер и Дикер, с тех пор в литературе можно встретить название данной моносомии как синдром Миллера-Дикера (Miller—Dieker syndrome) или по основному признаку - синдром лиссенцефалии. Как правило, клинический диагноз синдрома устанавливают в первые дни жизни ребенка, а в отдельных случаях и пренатально [36]
5.2.8. Моносомия короткого плеча хромосомы 18 (18р-)
Характеристике моносомии (делеции) короткого плеча хромосомы 18 с потерей хромосомного материала в участке р 11 H>pter посвящены описания около 200 случаев этого заболевания [4, 12, 37]. Существует два основных фенотипических варианта моносомии 18р: (1) - более редкий с грубыми пороками аринэнцефали- ческой серии (от циклопии до аринэнце- фалии), (2) - без этих пороков. Во втором случае наблюдают умственную отсталость, микроцефалию, гипертелоризм, птоз, эпикант, широкую спинку носа, мик- роретрогению, крупные диспластичные ушные раковины, расщелину неба, короткую складчатую шею, клинодактилию мизинцев, вдавленную грудную клетку, низкий рост, пороки мозга и сердца, алопецию, вывихи тазобедренного сустава, аномалии позвоночника. Жизненный прогноз зависит от наличия грубых пороков аринэнцефалической серии: дети с такими пороками погибают в первые дни и месяцы жизни. Если грубые пороки мозга отсутствуют, то продолжительность жизни обычная - описаны больные в возрасте свыше 60-65 лет [30, 37]. Клинические признаки частичной моносомии короткого плеча хромосомы 18 выявляются в первые годы жизни ребенка. На рис. 5.4 представлен ребенок, у которого после проведения молекулярно-цитогенетиче- ской диагностики установлен диагноз синдрома делеции короткого плеча хромосомы 18, первый фенотипический вариант с кариотипом 46,XY.ish del (18)(p11.1)(pBRHS13-).
|
|
|
5.2.9. Моносомия длинного плеча хромосомы 18 (18q-)
Менеее подробно, по сравнению с синдромом 18р-, описаны моносомии (частичные делеции) длинного плеча хромосомы 18(18q-) с потерей хромосомного материала в районе q21-23^qter [38], В настоящее время описано более 100 случаев синдрома. При этом критическими точками для определенной клинической картины являются q21-23. Для детей с моносомией 18q характерны умственная отсталость, задержка роста, эпикант, косоглазие, нистагм, колобома радужки, ги- пертелоризм, атрофия зрительного нерва, расщелина мягкого неба, деформированные ушные раковины («уши сатира») с узким слуховым проходом, гипоспадия, крипторхизм, гипоплазия мошонки, врожденные пороки сердца. Отмечают своеобразную форму лица с уплощенной спинкой маленького носа, глубокопоса- женными глазными яблоками, тонкой верхней губой и опущенными вниз углами (рот «карпа»). Пороки ЦНС и почек малоспецифичны. Моносомию 18q с самых первых случаев ее описания называют клинически распознаваемым синдромом [4, 30].
5.2.10. Синдром Эдвардса (трисомия хромосомы 18)
В 1960 г. J.H.Edwards et al. при цитоге- нетическом исследовании клеток больных с множественными ВПР обнаружил в кариотипе добавочную аутосому [39]. В дальнейшем эту хромосому определили как 18 и трисомию стали называть синдромом Эдвардса. Частота этого заболевания в популяции - 1 случай на 7000 рождений. Девочки страдают значительно чаще мальчиков. Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении не более 2300 г) при доношенной или переношенной беременности (43-45 нед), осложненной, как правило, многоводием. Фенотипические проявления характерны и многообразны [40]. К ним относятся долихоцефалия, микроф-
Рис 5 4 a 6 (а) Фенетин ребенка с синдромом делеции короткого плеча хромосомы 18; (6/ кариотип 46,XY,ish del (18)(pBRS13-) после FISH диагностики с нснельзеваннем ДНК пробы па центромернын уча- стек хромосомы 18.
тальмия, низкорасположенные деформированные ушные раковины, высокое небо, расщелина неба, микрогения, микро- стомия, гипертрофия клитора, гипоспа- дия, крипторхизм, аномалии конечностей (флексорное положение кистей, корот-
' ч ^
»
К II і і и
1 7) 4 1
| і I | к | И і > | II | 1 I | 1 1 |
| 0 9 | a | ||||
| t * | *« | » і | 4 1 | <•4 | |
| 1) | м | ||||
| г, | • 1 | її | |||
| JO | л | X X |
ж
Рис 5 5 з 6 в (а) Премиальный случай синдрома Эдвзр- дса (плод на 21-й неделе беременности после ее прерывания); (6) кариотип плода с трисомией по хремосо- ме 18 - 47,XX,+18; (в) интерфазная FISH диагностика мозаичного случая синдрома Эдвардса (видны интерфазные клетки с двумя и тремя хромосомам* 18).
кий и широкий большой палец стопы, «стопа-качалка», кожная синдактилия стоп, косолапость) (рис. 5.2 б). Из пороков внутренних органов наблюдают аномалии сердца (дефекты межпредсерд- ной и межжелудочковой перегородок), пищеварения (атрезия пищевода и желчного пузыря, незавершенный поворот кишечника, эктопия ткани поджелудочной железы), мочевой системы (сращение и удвоение почек и мочеточников, кисты, гидро- и мегалоуретер), ЦНС (гипоплазия мозжечка и мозолистого тела). Из других аномалий известны спинно-моз- говые грыжи, гипоплазия легких, помутнение роговицы и хрусталика, глаукома, атрофия зрительного нерва и микрокор- неа. Нарушения развития головного мозга обнаруживают во всех случаях. В основном, встречают гипоплазию мозжечка и гипоплазию (аплазию) мозолистого тела. При аутопсии постоянно выявляют изменение структуры олив продолговатого мозга: они асимметричны, утолщены и уменьшена извилистость заднего колена зубчатых ядер [30]. Дети умирают на первом году жизни от пневмонии и инфекции мочевых путей На рис. 5 5 а, б, в представлено наблюдение пренатального мозаичного случая синдрома Эдвардса (фенотип) с кариотипом 47,XX,+18 (результаты цитогенетической диагностики), а также результат молекулярно- цитогенетической диагностики [4]
5.2.11. Синдром Дауна
Монголоидная идиопатия, впервые клинически описанная английским врачом Дауном (J Down) в 1866 г. и повторно Ваарден- бургом (P.Waardenburg) в 1932 г., высказавшими предположение о ее связи с хромосомной аномалией, является самой известной и хорошо изученной нозологической формой [41, 42]. Впервые трисомию хромосомы 21 обнаружили Лежен (J.Lejenne) с коллегами в 1959 г. Они привели цитогене- тическое и клиническое описание 9 детей с этим синдромом [43] Синдрому Дауна посвящено множество монографий и статей [1, 4, 44] Частота синдрома Дауна в среднем 1-2 случая на 1000 живорожденных детей С введением методов пренатальной диагностики в генетическую практику частота синдрома за последние годы в цивилизованных странах снизилась на 15% Тенденция к снижению частоты во всех развитых странах связана с уменьшением числа родов у женщин старших возрастных групп Существуют три цитогенетические формы синдрома регулярная трисомия (93% всех случаев), транслокационная (5%) и мозаичная (2%) Показано, что критический сегмент, отвечающий за фенотипические проявления синдрома Дауна, расположен в участке 21q22, при трисомии которого развивается типичная клиническая картина Клинический диагноз не сложен и устанавливается новорожденным в родильных домах На рис 5 2 в представлен фенотип ребенка с синдромом Дауна, а на рис 5 3 б (на цветной вкладке) приводятся результаты молекулярно-цитогенетической диагностики К основным клиническим признакам синдрома относятся умственная отсталость, мышечная гипотония, брахицефалия, эпикант и монголоидный разрез глазных щелей, катаракты, пятна Брушфильда (на границе наружной и средней трети радужки очаги белого цвета), косоглазие, реже помутнение роговицы и хрусталика, толстые губы, утолщенный язык с бороздами («складчатый язык»), плоская спинка носа, узкое небо, деформированные ушные раковины, избыток кожи на шее, разболтанность суставов, поперечная линия ладони («обезьянья борозда»), клинодактилия мизинцев Дети рождаются в срок с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении до 3000 г) Среди аномалий внутренних органов отмечают пороки сердца (дефекты перегородок в сочетании с аномалиями крупных сосудов), желудочно-кишечного тракта (атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки, реже атрезия прямой кишки, заднего прохода, пищевода), мочевой системы (гипоплазия или дисплазия почек, кортикальные кисты, гидроуретер, гидронефроз), мозга (гипоплазия верхней височной извилины, вентральное смещение мозжечка) У детей с синдромом Дауна отмечают глубокую умственную отсталость в степени имбецильно- сти В разной степени страдают отдельные виды психической деятельности Вербальные задания двти выполняют хуже невербальных Они послушны, легко вступают в контакт, подражают, повышена внушаемость В настоящее время на основании тщательного психологического обследования этих детей успешно разрабатываются принципы лечебной коррекции, позволяющие адаптировать их к жизни [4]
5.2.12. Синдром «кошачьего глаза» (трисомия хромосомы 22)
Синдром трисомии хромосомы 22 подробно описан в 70-х годах и назван синдромом «кошачьего глвза» из-за вертикальной локализации колобомы радужки у этих больных, которая создает впечатление кошачьих глаз Цитогенетически синдром был охарактеризован лишней добавочной хромосомой в кариотипе. Ранее показано, что полная клиническая форма синдрома обусловлена трисомией участка 22pter-»22q11 и небольшим зухроматиновым районом длинного плеча хромосомы 13 (13q32->q34), причем критические сегменты связаны с точками разрыва в 22q11 Синдром «кошачьего глаза» встречается в популяции редко, частота его до настоящего времени не определена. Часто встречаются мозаичные формы заболевания, когда нврасхож дение хромосом происходит в митозе, а не в мвйозе [45] Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2800 г) при нормальной продолжительности беременности. Наиболее постоянными признаками заболевания являются умственная отсталость (глубокая олигофрения), задержка физического развития, микроцефалия, экзофтальм, колобома радужки, косоглазие, удлиненный фильтр, расщелина верхнего неба, микроретрогения, клювовидный нос, низкорасположенные ушные раковины, преаурикулярные ямки, гипоплазия большого пальца, крипторхизм, гипоспадия, гипотония мышц Из аномалий внутренних органов встречаются пороки сердца, почек (односторонняя аплазия или гипоплазия), желудочно-кишечного тракта (атрезия ануса) Пороки головного мозга (кроме микроцефалии) не характерны [1, 4, 45]
Диагноз синдрома требует цитогенети- ческого подтверждения С момента его описания обсуждается участие всей хромосомы 22 и материала других аутосом в клиническом полиморфизме
|
|
|
