Синдромы, связанные с аномалиями половых хромосом (гоносом) - хромосомы X и Y

Наряду с хромосомными болезнями, вызванными аномалиями аутосом (хромосомы 1-22), куда входят четко клинически очерченные синдромы (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса, «крика кошки», Воль фа-Хиршхорна, «кошачьего глаза», трисомии хромосомы 9) с определенными фено- типическими проявленияими и менее специфические с клинической точки зрения хромосомопатии (синдромы моносомий хромосомы 1, трисомии 8, моносомии короткого плеча хромосомы 17, моносомии короткого и длинного плеч хромосомы 18), существует значительная группа синдромов, причинами которых являются нарушения в системе полоеых хромосом (гоносом) Среди них на первом году жизни можно определить синдромы Шерешевского-Терне- ра, Клайнфелтера, полисомии X Особенно следует выделить триплоидию хромосом

5.3.1. Моносомия X (синдром Шерешевского-Тернера)

Впервые синдром полового инфантилизма, низкорослости и широкой складки на шее описал отечественный эндокринолог Н А Шерешевский в 1925 г [46] В 1930 г немецкий педиатр О Ульрих [47], проанализировав данные о своих больных с этим симптомокомплексом и результаты литературы, пришел к выводу о том, что речь идет об одном заболевании А после того, как К Бонневи в 1934 г [4] описала подобные аномалии у мышей, синдром получил названия Бонневи-Ульриха или Ульриха И только в 1938 г, когда X Тернер выделил у этих больных основную триаду признаков, при этом подчеркнув резкое нарушение функции гонад, синдром во всем мире стали называть синдромом Тернера [48] В России его принято называть синдромом Шерешевского-Тернера [4, 46] Иногда в мировой литературе можно встретить его описание как синдрома Ульриха В дальнейшем клиническую картину синдрома связали с кариотипом 45,X Синдром моносомии хромосомы X у девочек, или синдром Шерешевского-Тернера, наиболее изученное хромосомное заболевание, ему посвящены многочисленные исследования [4, 46-50] Данные по популяционной частоте синдрома весьма противоречивы По некоторым данным, частота синдрома оценивается как 1 на 3000 девочек, по другим - 1 на 6000-7000, причем, мозаичные формы рассматриваются отдельно [30, 50] В последних публикациях частота синдрома колеблется от 0,1 до 0,4 на 1000 [4, 50] В то же время есть предположения о том что все живорожденные дети страдают различными в количественном соотношении (нормальный аномальный клон клеток) мозаичными формами заболевания, а полные формы элиминируются внутриутробно, так как часто в случаях спонтанных абортусов первого триместра беременности обнаруживают кариотип 45,X во всех клетках [4] Несомненно, что подтверждения этих предположений нуждаются в тщательных молекулярно-цитогенетических исследованиях. Кроме того, при структурных аномалиях хромосомы X (изохромосо- мы, делеции короткого и длинного плеч хромосомы X, кольцевые хромосомы, различные Х/Х транслокации) наблюдается клиническая картина синдрома. Идентичную клиническую картину при численных и структурных аномалиях хромосомы X можно объяснить феноменом ее инактивации в клеточном цикле, цитогенетическое проявление которой наблюдается в интерфазном ядре в виде хроматина X, ранее называемым «половым хроматином» Показано, что инактивация одной отцовской или материнской хромосом X происходит случайно в норме, а в случаях аномальной хромосомы, когда одна из них структурно изменена, обычно инактивируется аберрантная хромосома. Таким образом, девочки со структурными и численными аномалиями хромосомы X клинически неотличимы друг от друга. Диагноз синдрома Тернера трудно поставить в родильном доме, но уже после первого года жизни ребенка отмечаются характерные фенотипические признаки: антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, птоз, высокий и широкий лоб, ретрогения, деформированные низкорасположенные ушные раковины, короткая шея с крыловидной складкой, низкий рост волос на шее, широкая грудная клетка, вальгусное положение локтей, кли- нодактилия мизинцев (рис. 5.6 а). Из пороков внутренних органов часто встречаются аномалии сердца, сосудов (коарктация аорты) и почек (подковообразная почка, гипоплазия, пиелоэктазия, гидронефроз). Гонады больных представлены соединительно-тканными тяжами, в которых находятся недифференцированные клетки или рудименты женских гонад без овариаль- ных элементов: отсутствуют также примор- диальные фолликулы. Дети рождаются в срок с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2500 г) и ростом до 45 см. Однако с возрастом у детей начинает выявляться резко выраженная низкорослость, особен-

Рие 5 8 а 6 в Фенотипы детей с синдромами (а) Шерешевского-Тернера; (6) Клайнфелтера; (з) дисомии Y.

но в препубертатном периоде, когда этот признак является основным поводом обращения к врачу. В дальнейшем вторичные половые признаки плохо развиты, железистая ткань молочных желез отсутствует, соски недоразвиты, отсутствует оволосение лобка, наблюдается первичная аменорея (иногда при мозаичных случаях - нерегулярные менструации) Интеллект больных приближается к норме Однако характерным является недоразвитие эмоцио- напьно-волевых проявлений подчиняе- мость, узость интересов, бедность абстракций, незначительная продуктивность мышления При выраженных мозаичных формах наблюдают стертую клиническую картину синдрома отмечают развитие вторичных половых признаков, регулярные менструации Для таких больных показано гормональное симптоматическое лечение В допубертатном периоде назначают анаболические стероиды, которые ускоряют рост, в пубертатном периоде - эстрагены, затем - гестагены Такая терапия способствует появлению вторичных половых признаков, но больные с этим заболеванием в большинстве своем остаются бесплодны [1, 4, 30] На рис 5 7 а (на цветной вкладке) представлен результат молекулярно- цитогенетической диагностики мозаичной формы синдрома Шерешевского-Тернера

5.3.2. Полисомии хромосом X

В комплексное название синдромов полисомии X входят трисомия (XXX), тетра- сомия (ХХХХ) и наиболее эффективно клинически распознаваемый синдром пента- сомии X (ХХХХХ) Из перечисленных синдромов полисомии чаще всего встречается синдром трисомии X

5.3.2.1. Трисомия X

Синдром трисомии X хорошо изучен [51] У больных наблюдаются умственная отсталость, проявления эпилепсии как в детском, так и в более старшем возрасте, темп психической деятельности заторможен, двигательная активность снижена Отмечаются также истеричность, различные нарушения поведения с патологией влечения Соматические аномалии выражены слабо Иногда можно наблюдать микроцефалию, эпикант, гипертелоризм, косоглазие, уплощение переносицы, высокое небо, неправильное положение зубов, укорочение и искривление мизинцев, кифосколиоз, высокий рост. Добавочная хромосома X ведет к эндокринному дисбалансу, что вызывает нарушения воспроизводительной функции Если функции яичников нормальны, то в будущем эти девочки способны к деторождению [4]

5.3.2.2. Пентасомия хромосомы X

С накоплением в кариотипе хромосом X появляются более выраженные пороки развития [4] Случаи пентасомии X (карио- тип - 49,ХХХХХ) встречаются крайне редко Ведущим признаком заболевания является резко выраженная психомоторная отсталость На фоне глубокой олигофрении наблюдают монголоидный разрез глазных щелей, эпикант, гипертелоризм, косоглазие, уплощение затылка, короткую шею с низким ростом волос, клинодактилию мизинцев, поперечные складки на ладонях, микромелию (малые размеры конечностей), синостоз лучевой и локтевой костей [1 ] Из аномалий внутренних органов чаще всего наблюдают врожденные пороки сердца (незаращение артериального протока) У больных в пубертатном и постпубертатном периодах встречают недоразвитие вторичных половых признаков, аменорею В целом, можно отметить, что максимальное проявление полисомии X характеризуется тяжелыми поражениями интеллекта и выраженными соматическими проявлениями

Отдельно следует выделить дисомию хромосомы X при мужском кариотипе, или синдром Клайнфелтера

5.3.3. Синдром Клайнфелтера

Синдром Клайнфелтера [52] - наиболее частая форма патологии, связанная с численными аномалиями половых хромосом. Частота встречаемости этого синдрома в популяции 1,2 случая на 10ОО новорожденных [4]. Это одна из форм первичного мужского гипогонадизма, в основном, с карио- типом 47.XXY, при которой наблюдают умственную отсталость с рядом психопатологических признаков Как правило, новорожденные не отличаются от своих сверстников: иногда отмечают гипоплазию яичек, позже можно наблюдать умственную отсталость. Характерные клинические признаки проявляются в препубертатном и пубертатном возрастах, когда отмечают ев- нухоидное телосложение с длинными конечностями, узкими плечами и широким тазом. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, но гипоплазиро- ваны, резко уменьшен размер яичек, и именно микроорхизм считается одним из значимых клинических критериев в диагностике синдрома (рис. 5.6 б). К другим признакам относятся гинекомастия и олигофрения легкой степени выраженности, аутизм, мнительность, склонность к алкоголизму, асоциальное поведение, катаракта, деформация ушных раковин, прогна- тия, алопеция, поперечная ладонная складка, сколиоз, радиоульнарный синостоз, неврологические нарушения, пороки сердца [50]. Увеличение числа хромосом X в кариотипе ведет, как правило, к большей задержке умственного развития и более широкому спектру пороков и микроаномалий развития [4, 30].

Триплоидии хромосом

Впервые живорожденный ребенок с полной формой триплоидии хромосом (карио- типы - 69.XXY или 69,XXX) был описан в конце 60-х годов; до этого времени было известно только о мозаичных формах синдрома, когда наряду с триплоидным присутствовал и диплоидный клеточный клон. Попу- ляционная частота синдрома неизвестна. Описано более 100 случаев вместе с мозаичными формами. Беременность таким плодом осложняется многоводием и токсикозом второй половины, дети рождаются с

5.3.4. Синдром дисомии хромосомы Y

Частота встречаемости синдрома дисомии Y (кариотип 47.XYY) 1,5 на 1000 новорожденных детей [4]. К клиническим признакам относятся высокий рост, нарушения поведения, физические аномалии, умственная отсталость. У многих больных отмечают нарушение половой диф- ференцировки (крипторхизм, гипогона- дизм, дисплазия гениталий). [53]. Нарушения поведения у многих больных проявляются в тех или иных агрессивных, иногда антиобщественных поступках У больных обнаруживают психопатические черты характера, импульсивность, отсутствие сильных привязанностей, плохое владение собой по поводу самых примитивных эмоций. У некоторых больных наблюдают шизофрению, депрессивные психозы, тяжелые формы психопатий и эпилепсии. Среди физических аномалий отмечают макроцефалию, увеличение конечностей, прогнатию, выступающие надбровные дуги, высокое небо, гипертрофию языка, грубые черты лица Сочетание всех этих признаков создает впечатление больного, страдающего акромегалией. На рис 5.6 в показан фенотип ребенка с сидромом дисомии Y. В дальнейшем больные, страдающие этим синдромом, фертильны

резкой пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении не превышает 1800 г) при беременности 34-35 нед. Продолжительность жизни детей до 6-7 мес [54] К клиническим признакам синдрома относятся микрофтальмия, колобома радужки, ги- пертелоризм, расщелины губы и неба, низкорасположенные ушные раковины, микрогения, синдактилия кистей и стоп, искривление пальцев кистей и стоп, косолапость, ги- поспадия или эписпадия, гипоплазия полового члена, аплазия наружных половых органов, крипторхизм Из аномалий внутренних органов встречаются пороки сердца и крупных сосудов, мочевой системы (кистоз- ная дисплазия почек, гидроуретер, гидронефроз), желудочно кишечного тракта (нарушения поворота кишечника, гипоплазия и агенезия желчного пузыря), желез внутренней секреции (гипоплазия надпочечников) Основными проявлениями этого синдрома являются пороки головного мозга, которые часто встречаются и специфичны Самыми частыми являются спинно-мозговые грыжи, которые при других хромосомных синдромах практически не наблюдаются (исключение - синдром Эдвардса) При триплоидии также с высокой частотой выявляют пороки прозэнцефалической серии Часто прозэн- цефалия сочетается с гидроцефалией, что не наблюдается ни при одном хромосомном синдроме Отмечают также циклопию и це- боцефалию, встречаются агенезия мозолистого тела, лиссэнцефалия, аплазия или гипоплазия мозжечка [30] Триплоидия хромосом долгое время считалась единственной формой плоидности, совместимой с жизнью [4] В настоящее время известны также не одно сообщение о живорожденных детях с тетраплоидией [55]