 |
Проблемы диагностики и профилактики хромосомных синдромов и аномалий
|
|
|
|
Все перечисленные хромосомные синдромы с учетом клинического полиморфизма имеют довольно характерную клиническую картину В основном, диагноз детям с подобными заболеваниями ставится врачами-генетиками на первом году жизни Клинический диагноз в любом, даже самом классическом, случае синдрома следует подтвердить цитогенети ческими методами диагностики, о чем говорилось выше Отмечалось также, что в отдельных сложных случаях (мозаичные формы перечисленных синдромов, маркерные хромосомы) следует проводить молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH метод) Цитогенетически (а в последнее время и молекулярно-цитоге- нетически) неподтвержденный диагноз у ребенка считается фенокопией данного синдрома Молекулярно-цитогененетиче- ская диагностика помогает разобраться в сложных случаях хромосомной патологии, такой как транслокации с участием нескольких хромосом, а также несбалансированные и сбалансированные транслокации с клинической картиной хромосомных синдромов, делеции и изохромо- сомы с атипичными фенотипическими проявлениями [10, 12, 13, 21] По нашим данным, более 20% случаев только пост- натальной хромосомной патологии нуждаются в проведении молекулярно-цито- генетической диагностики [3-5, 8, 10, 11, 14, 16] Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на всю значимость этих методов, они являются дополнительным этапом к «классической» цитогенетической диагностике, но без этого этапа уже не могут существовать современные генетические консультации и цитогенетические лаборатории В настоящее время клинические цитогенетики и генетики, невропатологи, педиатры, психологи и психиатры могут использовать единственный каталог хромосомных аномалий и синдромов, который, несомненно, должен пополняться новыми и редкими случаями [1] Каталоги хромосомных синдромов и аномалий, взятых из периодических изданий мира, издают только в США В России для диагностики хромосомных синдромов можно использовать пособие «Хромосомные синдромы и аномалии Классификация и номенклатура», опубликованное в 1999 г С Г Ворсановой, Ю Б Юровым и В Н Чернышевым [4]
|
|
|
В заключение следует отметить, что все синдромы, связанные с аномалиями ауто- сом, а также с большей частью гоносом, сопровождаются умственной отсталостью, задержкой психомоторного развития. Частота хромосомных аномалий составляет 5-7 на 1000 новорожденных, причем около 25% приходится на аутосомные трисомии, около 35% - гоносомную патологию и приблизительно 40% - на сбалансированные и несбалансированные структурные аномалии хромосом. Частота хромосомных аномалий в группах умственно отсталых детей составляет 20%, что намного выше, чем в общей популяции, причем 80% случаев приходится на синдром Дауна; 4,5% - на другие аутосомные трисомии; 9% - аномалии гоносом и 6,5% - прочие аномалии хромосом [4, 8].
Причины возникновения хромосомных аномалий недостаточно изучены. К факторам, способствующим их возникновению, относят ионизирующую радиацию, воздействие некоторых химических веществ, тяжелые инфекции и интоксикации во время беременности и до нее. Полные формы хромосомных синдромов являются результатом повышенного эффекта действия накопленных вредных факторов и их влияния на половые клетки в мейозе, в то время как при мозаичных формах негативные события происходят в течение внутриутробной жизни плода в митозе. Кроме того, родительский возраст имеет значение для возникновения хромосомных аномалий: у матерей и отцов более старшего возраста чаще рождаются дети с нарушением кариоти- па. Самую важную роль в возникновении хромосомных синдромов играет сбалансированное носительство нарушений хромосомного набора. Скрытое носительство малых мозаичных форм (небольшое число аномальных клеток в организме) у родителей также может служить причиной хромосомного заболевания у ребенка. Вот почему клинические цитогенетики должны отмечать для генетического консультирования происхождение наблюдаемой аномалии: de novo (впервые) или результат сбалансированных изменений у родителей ребенка. Показано также, что среди структурных аберраций хромосом доля спорадических случаев составляет 22%, а семейных - 78% [4. 8].
|
|
|
Все приведенные цифры говорят о значительном удельном весе хромосомной патологии в большой группе заболеваний, одним из признаков которых является задержка психомоторного развития. Причем, удельный вес, в основном, определяется общеизвестными и часто встречаемыми хромосомными синдромами. Однако не следует забывать и о хромосомных аномалиях, которые, быть может, в настоящее время не заявляют о себе как о четко очерченном клиническом синдроме, но тем не менее не уменьшают своей значимости в вопросах детской инвалидизации и смертности. Вот почему на первом месте в изучении данной патологии должны стоять вопросы эффективной дородовой профилактики. За последнее время молекулярно-цито- генетическая диагностика позволяет определить те формы хромосомной патологии, которые раньше было невозможно установить [3, 6, 12-14, 16, 21].
В клинической цитогенетике понятие «хромосомный синдром» используется при определении устойчивого комплекса патологических симптомов для характеристики различных отклонений внутриутробного формирования органов и систем. В клинической практике этот термин часто является синонимом термина «болезнь», что вполне корректно для синдромов Дауна, Патау, Шерешевского-Тернера, Клайнфелтера и т.д. Термин «синдром» не имеет права на существование до тех пор, пока устойчивое сочетание врожденных пороков и/или микроаномалий развития и конкретная хромосомная аберрация не встретятся у разных больных несколько раз, что косвенно может указывать на существование специфических особенностей для некоторого патологического процесса, ведущего к болезни. Диагностика хромосомных синдромов невозможна без применения цитогенетических методов. Как уже отмечалось выше, практически все хромосомные синдромы связаны с поражениями нервной системы наиболее часто при этих заболеваниях страдает психическая сфера Причины умственной отсталости при аутосомных и гоносомных синдромах, вероятно, лежат в выраженном нарушении генного баланса, результатом которого является грубое нарушение всех ферментативных процессов Даже цитологически небольшая аномалия хромосом затрагивает сотни генов, тогда как численные аномалии, исчисляемые тысячами генов, грубо нарушают их баланс и конституцию всех этапов эмбрионального развития Вот почему хромосомные синдромы не поддаются патогенетическому лечению и заставляют уделять основное внимание их профилактике, генетическому консультированию и прена- тальной диагностике. При расчетах генетического риска необходимо анализировать и учитывать тип хромосомных аномалий в семье, возраст и пол родителей, носителей сбалансированных транслокаций и «скрытых» мозаичных форм заболевания [5]. Известно, что любое заболевание легче предупредить, чем лечить. Более всего это высказывание относится к хромосомным аномалиям и синдромам
|
|
|
Литература
SchinzelA Catalogue of unbalanced chromosome aberrations in man Berlin, NY deGruyter 1984, 2001 862,966
Tjio J H, Levan N A The chromosome number of men Hereditas 1956,42 1-6
Ворсанова С Г, Юров Ю Б, Соловьев И В Картирование генов и молекулярная диагностика наследственных болезней Медицинская генетика (экспериментальная информация) 1989,11 1-16
Ворсанова С Г, Юров Ю Б, Чернышев В Н Хромосомные синдромы и аномалии Классификация и номенклатура Ростов-на-Дону Молот, 1999,192
Ворсанова С Г, Юров Ю Б Хромосомные синдромы результаты клинических, цитогенетиче
Лечение детей с хромосомными синдромами носит исключительно симптоматический характер' хирургическая коррекция врожденных пороков, медикаментозная терапия при умственной отсталости и эндокринных аномалиях, психологическая коррекция при нарушениях поведения и интеллектуальных дефектов с целью приобретения бытовых навыков для социальной адаптации. Дети, страдающие хромосомными синдромами и связанными с ними ВПР и/или MAP, несомненно, являются тяжелыми больными, инвалидами детства Методы пренатальной и постнатальной диагностики в отношении хромосомной патологии постоянно совершенствуются. В тоже время экологическая обстановка в мире не позволяет расчитывать на уменьшение хромосомной патологии в целом. В силу чего педиатрам, невропатологам, психологам и психиатрам все чаще и чаще приходится сталкиваться с больными, страдающими хромосомными синдромами, с результатами цитогенетических, а в последнее время, и молекулярно-цитогенети- ческих анализов. Все это требует от консультантов четких представлений о клинической симпоматике и возможностях цито- генетической диагностики этих нарушений.
|
|
|
ских и молекулярно-цитогенетических исследований Современные достижения генетических исследований клинические аспекты Под ред В Н Чернышева, И 0 Крыжановской, С И Куцева Ростов-на-Дону Изд РГМУ, 2003,54-80
Vorsanova S G, Yurov Yu В, Passarge Е, et al Identification of marker chromosomes by in situ hybridization technique using alpha and «classical» satellite DNA probes with relative chromosomal specificity Цитология и генетика 1994, 28(3) 67-70
Vorsanova S G, Yurov Y В, Soloviev IV, et al Rapid identification of marker chromosomes by in situ hybridization under different stringency conditions Anal Cell Pathol 1994, 7 251-8
Ворсанова С Г Юров Ю Б Молекулярно-цито- генетическая пре- и постнатальная диагностика хромосомной патологии Вестник РАМН 1999,11 12-5
Trask В Fluorescence in situ hybridization application in cytogenetics and gene mapping Trents Genet 1991,7(5) 149-54
Vorsanova S G, Yurov Y В, Soloviev IV, et al Molecular-cytogenetic diagnosis of chromosomal anomalies in genetic counseling Cs Pediatr 1997, 52(7) 538-44
Ворсанова С Г, Юров Ю Б, Соловьев И В и др Современнные достижения молекулярной цитогенетики в диагностике хромосомной патологии у детей Российский вестник перина- талогии и педиатрии 1998,1(43) 31-6
Vorsanova S G, Yurov Yu В, Alexandrov IА, et al 18p- Syndrome an unusial case and diagnosis by in situ hybridization with chromosome 18-specific alphoid DNA sequence Hum Genet 1986,72 185-7
Vorsanova SG, Yurov YB, Kurbatov MB, Kazantzeva LZ Translocation t(1,17)(q12,q25) with clinical picture of proximal deletion 1q molecular-cytogenetic detection by in situ hybridization with chromosome 1 specific DNA probe Hum Genet 1990, B6 173-4
Ворсанова С Г, Соловьев И В, Юров И Ю и др Цитогенетическая и молекулярная диагностика различных форм умственной отсталости у детей Южно-Российскии медицинский журнал 2004, 2 61-6
Yurov Y В, Soloviev IV, Vorsanova S G, et al High resolution multicolor fluorescence in situ hybridization using cyanine and fluorescein dyes ultra rapid chromosome detection by directly fluo- rescently-labeled alphoid DNA probes Hum Genet 1996, 97 390-8
Юров Ю Б, Ворсанова С Г Молекулярно-цито- генетические исследования хромосомных аномалии и нарушений при нервно-психических заболеваниях поиск биологических маркеров для диагностики Вестник РАМН 2001, 7 26-31
Юров Ю Б, Соловьев И В, Ворсанова С Г и др Оригинальная коллекция ДНК проб для преим- плантационной, пренатальной и постнатальной диагностики хромосомных аномалий методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)
|
|
|
В сб Современные достижения генетических исследований клинические аспекты Под ред Чернышева В Н, Крыжановскои И 0, Куцева С И Ростов-на-Дону Изд РГМУ 2003 98-106
Soloviev IV, Yurov YB, loannou P et al Identification and molecular-cytogenetic characterization of large subset of human plasmids, cos- mids, РАС and YAC clones the search of DNA probes for pre- and postnatal diagnosis Cs Pediatr 1997,52(7) 529-38
Yurov Y В, Vorsanova S G, Soloviev IV et al Original collection of DNA probes for preimplanta- tional, fetal prenatal and postnatal diagnosis of chromosomal anomalies by FISH Early prenatal diagnosis, fetal cells and DNA in the mother Present state and perspectives (Editors Macek M Bianchi D, Cucle H) Prague, Czech Republic Charles University in Prague, the Karolinum press 2002, 275-83
Соловьев И В, Юров Ю Б, Ворсанова С Г и др Исследования альфа-сателлитных ДНК в составе космидных библиотек, специфичных для хромосом 13, 21 и 22, с помощью флюоресцентной гибридизации in situ Генетика 1998,11 1470-9
Соловьев И В, Ворсанова С Г Демидова И А и др Роль молекулярно-цитогенетической диагностики в пост- и пренатальном выявлении хромосомной патологии Ультразвуковая перинатальная диагностика 1995, (6-7) 65-70
Soloviev IV Yurov Yu В, Vorsanova S G et al Prenatal diagnosis of trisomy 21 using interphase fluorescence in situ hybridization of post-replicated cells with site-specific cosmid and cosmid con- tig probes Prenat diagn 1995,15(3) 237-48
Soloviev IV, Yurov Yu В, Malet P, et al In situ hybridization studies with new molecular marker of the centromeric region of chromosome 21 Genet 1995 14 1-9
Soloviev IV, Yurov Y В, Vorsanova S G, Malet P Microwave activation of fluorescence in situ hybridization a novel method for rapid chromosome detection and analysis Focus 1994 16(4) 115-6
ISCN 1995, 2005 An international system for human cytogenetic nomenclature F Mitelman (ed), L G Shaffer, N Tommerup (eds), S Karger, Basel 1995,(6) 115,2005 127
Lo L J, Noordhoff M S Huaung С S, et al Proximal deletion of the long arm of chromosome
1 (del(1)(q23-q25)] Cleft Palate Cranionic J 1993, (30) 586-9
Sarda P Lefort G, Taviaux S, et al Interstitial deletion of chromosome 1 del(1)(q32q42) case report and review of the literature Clin Genet 1992,41 25-7
Schefels J, Keller-Rottger E, Esser К J Terminal deletion of chromosome 1 - a recognizable condition Eur J Pediatr 1996,155 720
Bamshad M, O'Quinn J R, Carey J С Wolf- Hirschorn syndrome and a split-hand malformation Am J Med Genet 1998, 75 351-4
Лазюк Г И Тератология человека М Медицина, 1991,434
Kushnick Т, Rao К W, Lamb А N Familial 5р- syndrome Clin Genet 1984, 26 472-6
James R S, Jacobs P A Molecular studies of the aetiology of trisomy 8 in spontaneous abortions and the liveborn population Hum Genet 1996,97 283-6
Arnold G L, Kirby R S, Stern T P, Sawyer J R Trisomy 9 review and report of two new cases Am J Med Genet 1995, 56 252-7
Patau К Smith D, Therman E M, et al Multiple congenital anomaly caused by an extra chromosome Lancet 1960, (1) 790-3
Laziuk GI, Lurie IW, Gurevich D В Genetics of Patau syndrome (Analysis of 59 cases) Cytol Genet 1984,6 453-4
Dobyns W В, Stratton R F, Greenberg F Syndromes with lissencephaly I Miller-Dieker and Normal-Roberts syndromes and isolated lissencephaly Am J Med Genet 1984, 18 509-26
Taine L, Goizet С, Wen Z Q etal 18p monosomy with midline defects and a de novo satellite identified by FISH Ann Genet 1997,40 158-63
Cody J D, Ghidoni P D, DuPont В R, et al Congenital anomalies and anthropometry of 42 individuals with deletions of chromosome 18q Am J Med Genet 1999,85 455-62
Edwards J H, Harden D G, Cameron AHA new trisomic syndrome Lancet 1960, (1) 787-9
Findlay I, Toth T Matthews P, et al Rapid determination of trisomy 18 parintal origin using fluorescent PCR and small tandem repeat markers case reports Clin Genet 1998,53 92-5
Down J L H Observation on an ethnic classifika- tion of idiots Clinical lectures and reports by the
medical and surgical Staff of the London Hospital 1866, 3
Waardenburg PJ Das menschliche Auge und seine Erbalagen The Hague 1932
Lejenne J, Gautier M, Turpin R Etude des chromosomes somatiques de neuf enfants mon- goliens С R Acad Sci 1959, 248 1720-2
Hassold T, Sherman S Down syndrome genetic recombination and the origin of the extra chromosome 21 Clin Genet 2000, 57 95-100
Crowe С A, Schwartz S, Black С J, Jaswaney V Mosaic trisomy 22 a case presentation and literature review of trisomy 22 phenotypes Am J Hum Genet 1997, (71) 406-13
Шерешевский НА К вопросу о сочетании уродства с эндокринопатиями Вести эндокринологии 1925,1(4) 295
Ulrich О Uber typische Kombinationsbilder multi- pier Abartungen Ztsch Kinderheilk 1930, 49 271-6
Turner H H A syndrome of infantilism, congenital webbed neck and cubitus valgus Endocrinol 1938,23 566
Hassold T, Benham F, Leppert M Cytogenetic and molecular analysis of sex chromosome monosomy Am J Hum Genet 1988,42 534-41
Козлова С И, Демикова Н С, Семанова Е, Блинникова О Е Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование М Практика, 1996, 305
Mauceri L, Baieli S, Rizzo R, et al Trisomia X in una bambina con anomalie congenite multiple Riv Ital Pediatr 1998, 24, 310-3
Klinefelter HF, Reinfenstein EC, Albright F Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis without a-leydigism, and increased excretion of follicle-stimulating hormone J Clin Endocrinol 1942, 2 615
Fryns J P, Kleczkowska A, Kubien E, Van den Berghe H XYY syndrome and other Y chromosome polysomies Mental status and psychological functioning Genetic Counsel 1995,6(3) 197-206
Royston D, Bannigan J Autopsy findings in two cases of liveborn triploidy (69,XXX, 69.XXY) Irish J Med Genet 1987,156 101-3
Guc-Scekic M Milasin J Stevanovic M, et al Tetraploidy in a 26-month-old girl (cytogenetic and molecular studies) Clin Genet 2002, 61 62-5
Определение
В международной классификации болезней для обозначения широкого круга структурных, биохимических и функциональных нарушений, которые присутствуют у новорожденных, используется термин «врожденная аномалия» (congenital anomaly) или его синоним «врожденный дефект» (birth defect). Этот термин включает в себя целый ряд нарушений развития: структурные дефекты (собственно врожденные пороки развития); наследственные нарушения метаболизма и хромосомные аберрации; поздние внутриматочные инфекции с последующим повреждением плода; внутриутробную задержку роста; иммунологические нарушения; умственную отсталость; врожденные опухоли [1].
Собственно врожденные пороки развития (congenital abnormality, или congenital malformations) представляют собой стойкие структурные или морфологические дефекты органа или его части, возникающие внутриутробно и нарушающие функцию пораженного органа. Выделяют крупные пороки развития и малые аномалии развития. К крупным, или грубым, порокам развития относятся пороки, приводящие к значительным медицинским, социальным или косметическим проблемам (спинно-мозговые грыжи, расщелины губы и неба, гастрошизис и др.). Малые аномалии развития представляют собой небольшие отклонения в строении органа, не сопровождающиеся нарушением его функции (эпикант, короткая уздечка языка, деформация ушной раковины и др).
Краткая историческая справка
ГЛАВА 6.
|
|
|
