 |
NMDA и другие глютаматные рецепторы
|
|
|
|
Большинство из хорошо изученных нейромедиаторных систем - дофаминовая, норадреналиновая, серотониновая (5HT) и особенно ацетилхолиновая - играют управляющие роли. Управление производятся несколькими нейронами, собранных в кластеры, а наркотики, воздействующие на них, часто обладают специфическим эффектом (рекреационным, медицинским или обоими). Рецепторы этих медиаторов работают довольно медленно - требуется несколько миллисекунд для срабатывания. Они часто включают механизм вторичных посредников (мессенджеров) вместо прямого изменения потенциала нейрона.
С другой стороны, большинство процессов в мозге происходят быстро при помощи возбуждающих и тормозящих аминокислот (ВАК и ТАК; EAA & IAA (excitatory & inhibitory AminoAcid)). Рецепторы для аминокислот в основном ионные каналы; при активации рецептора ион входит или выходит из клетки, изменяя ее потенциал. ВАК и ТАК синапсы в основном соответствуют положительным и отрицательным синаптическим соединениям в электронных и компьютерных нейросетях.
Возбуждающие аминокислотные медиаторы включают в себя глютамат и аспартат. ГАМК (Гамма-аминомаслянная кислота) - единственный обнаруженный в головном мозге тормозящий медиатор; в спинном мозге еще используется глицин. В общем, глютамат более важен (или, по крайней мере, лучше изучен), чем аспартат, хотя они обладают сходными эффектами на тормозящие аминокислотные рецепторы. Поэтому тормозящие аминокислотные рецепторы называются глютаматными.
К настоящему времени обнаружено четыре типа глютаматных рецептора. Два из них - AMPA (бывшие квисгулат) и каинат рецепторы - ионные каналы, увеличивающие активность нейрона в ответ на возбуждающие аминокислоты. Третьи - метаботропные глютаматные рецепторы - недавнее открытие - видимо включают механизм вторичных посредников и производят метаболические эффекты. Четвертый тип - рецепторы NMDA.
|
|
|
10.3.2. Структура и функции NMDA рецептора
На этом рисунке представлена структура NMDA рецептора, соответствующая имеющимся знаниям.
У NMDA рецептора существует семь различных мест [сайтов] связывания. Три из них находятся снаружи поверхности клетки, два - внутри, одно внутри канала, и еще одно (место иона магния) на наружной и внутренней поверхностях.
Два сайта для агонистов, обозначенных EAA (ВАК) и Gly; они соответствуют возбуждающей аминокислоте (глютамат и аспартат) и глицину. Оба сайта должны быть заняты перед тем, как канал сможет открыться и пропустить ион. Третий сайт - мишень иона цинка (Zn2+), который блокирует канал своим присутствием.
Снаружи клетки в канале имеется сайт магниевого иона. Точно такой же сайт существует и внутри клетки (он может находится и внутри самого канала). Обычно ион магния занимает наружный сайт; внутренний сайт вероятно пустует из-за биологиеских условий.
Внутриклеточная часть канал содержит два места связывания. Одно связывается с полиаминами (спермином и спермидином), его функции пока остаются неизвестными. Другое, непоказанное на рисунке, - это сайт фосфориляции. Ферменты могут связываться с этим сайтом увеличивая или уменьшая активность рецептора.
Наконец, внутри самого канала находится сайт связывания PCP1, где связываются PCP, кетамин, MK-801 (dizocilpine), DXM и декстрорфан. Канал должен быть полностью открыт для того, чтобы эти наркотики могли войти; как только они связываются с сайтом, канал "забивается".
NMDA рецепторы уникальны по нескольким причинам. В отличие от большинства других рецепторов, они требуют присутствия двух агонистов (глютамата или аспартата, и глицина) для открытия канала. Эти два агониста (Glu and Gly на рисунке) связываются в двух различных сайтах NMDA рецептора. После того, как оба агониста связались с каналом, он открывается достаточно широко для прохода калия, и рецептор работает сходным с AMPA и каинатным рецепторами образом. Это показано на Рисунке 9.
|
|
|
Но самая важная и уникальная характеристика NMDA рецептора - это то, что случается далее (Рисунок 10). Обычно ион магния связывается в специальном сайте у входа в канал; этот ион позволяет проходить калию, но не пропускает кальций, видимо из-за различия размеров. Эта связь образуется электростатическими силами.
Как только клетка становится достаточно активной - то есть клеточный потенциал увеличивается, и ион магния больше не может находиться на месте. Теперь в клетку может войти (и выйти, хотя этого не происходит) кальций через полностью открытый NMDA канал. Войдя внутрь, кальций вызывает серию импульсов, увеличивающих силу действия синапса.
Ну и в чем тут смысл? Ну, если нейрон слегка активен, то NMDA канал может открыться частично, и ион магния не сможет покинуть своего места. Однако, если нейрон будет быстро или сильно активизирован, ион магния уйдет, в клетку войдет кальций и увеличит активацию нейрона и синаптическую силу. Этот процесс увеличения синаптической силы называется Долговременной потенциацией (Long-Term Potentiation) (ДВП (LTP)), и является одним из механизмов, с помощью которых нейроны могут изменять свою работу и "учиться". ДВП в гиппокампе вероятно отвечает за кратковременную память. Способность к обучению на самом деле может прямо зависеть от числа NMDA рецепторов в гиппокампе (где, как полагают, хранятся кратковременные воспоминания). ДВП обратима, и договременная (постоянная) память, скорее всего, хранится с помощью более постоянных изменений в экспрессии генов синаптической формы.
Другой интересный аспект двойного действия NMDA рецептора - его работа как "детектора совпадений". Кальций может войти в клетку, только когда потенциал ее мембраны достаточно низок и синапс активирован; таким образом он определяет момент совпадения синаптического и межклеточного сигналов. В ассоциативных сетях (каким мы и полагаем гиппокамп) NMDA рецептор идеально сконструирован, чтобы помочь нейрону "обучиться" ассоциировать два входных сигнала.
|
|
|
Существует, по крайней мере, три типа NMDA рецепторов (у крысы, что, возможно, распространяется и на человека). Один вид находится в мозжечке, другой в таламусе и третий в коре головного мозга. Они слегка различаются, но возможно, что DXM оказывает другой спектр эффектов на эти виды рецепторов, чем другие NMDA антагонисты (такие как кетамин, PCP). Есть некоторые предположения, что ионный канал NMDA рецептора может (по неизвестной причине) стать "отделенным" от самого рецептора.
Неконкурентный антагонизм NMDA рецепторов со стороны блокаторов открытого канала известен своим воздействием на весь мозг. NMDA блоакда вызывает усиленную секрецию дофамина в промежуточном мозге и префронтальной коре. NMDA блокада вызывает и активацию 5HT систем специфично нацеленную на 5HT1A рецептор.
|
|
|
