 |
NMDA рецептор и эксайтотоксичность
|
|
|
|
NMDA рецепторы вовлечены в процесс эксайтотоксичности (смерть нервной клетки от перевозбуждения). Химические вещества, сильно возбуждающие NMDA рецепторы, могут одновременно убить те же самые клетки, которые они активируют. Многие вещества, например хинолиновая кислота (метаболит триптофана), настолько сильны, что даже малые количества могут уничтожить огромное количество нервных клеток. Другие - типа глютаминовой и аспаргиновой кислот - менее сильные, но все же способные вызвать нарушения при наличии в существенных количествах. Эксайтотоксичность - одна из прямых причин большинства нарушений, связанных с различными травмами и инсультами ЦНС. Полиомиелит - вот хороший пример; блокировкой активности хинолиновой кислоты, возможно предотвратить все нарушения, происходящие при полиомиелите. DXM не особенно эффективный блокатор NMDA канала, но DXO, PCP, кетамин и MK-801 (дизоцилпин) - очень эффективные блокаторы.
К сожалению, бесплатно ничего не бывает. Пониженная NMDA активность, называемая Лезиями (поражениями) Олни, гипофункцией рецептора NMDA (NRH), или Нейротоксичностью антагониста NMDA (NAN), похоже, сама отвечает за эксайтотоксичность других нейронов. Теоретически, нормальная NMDA активность тормозит чрезмерное выделение других медиаторов (глютамата и ацетилхолина, и, возможно, дофамина). Блокада NMDA прекращает это торможение, тем самым, приводя к гиперактивности некоторых нейронов. Возможно, что хроническая NMDA блокада может быть причиной, или, по крайней мере, одним из факторов, шизофрении и болезни Альцгеймера.
В рекреационных концентрациях блокада NMDA не была достаточно изучена, а лезии Олни происходят только при дозах гораздо выше рекреационных. Я подозреваю, что редкая NMDA блокада, вероятно, не особо травматична для мозга; в противном случае Джон Лилли был бы гораздо тупее, чем он есть. DXM, в частности, может быть более безвредным из-за меньшего воздействия на NMDA рецепторы и возможных нейтрализующих эффектов сигма-активности. Более подробно - см. Раздел 6.3.1.
|
|
|
Одно заключительное замечание: Подростки и дети могут быть особенно подвержены этому эффекту, поэтому прием любых NMDA антагонистов во время беременности или кормления грудью недопустим. Предполагается, что алкогольный синдром плода частично вызван NMDA блокадой.
10.4. Что такое PCP2 рецептор?
PCP2 рецепторы были, ясное дело, вторыми точно определенными PCP рецепторами (первые - располагаются внутри NMDA рецептора). Как они используются телом (если используются) пока не определено. Большинство исследований показывают, что PCP2 рецептор - это структура обратного всасывания дофамина, та самый, куда нацелен кокаин и метилфенидат (RitalinTM) и возможно антидепрессант бупропион (WellbutrinTM).
Структура обратного всасывания (сайт обратного всасывания) - клеточная структура, которая вбирает использованный медиатор в клетку для переработки или расщепления. Блокировка обратного всасывания медиатора увеличивает его активность. Трициклические антидепрессанты блокируют обратное всасывание норадреналина, дофамина и/или серотонина (5HT). Флюокситин (ProzacTM) - специфический ингибитор обратного всасывания серотонина (serotonin-specific reuptake inhibitor (SSRI)), как и некоторые другие новые антидепрессанты. Сайты обратного всасывания дофамина, похоже, единственные мишени рекреационных наркотиков (в основном кокаина).
Любопытно, что бупропион - ингибитор обратного всасывания дофамина - имеет небольшой рекреационный потенциал; опять же он не очень сильный ингибитор обратного всасывания дофамина. Предполагается, что он конкурентный ингибитор обратного всасывания, поэтому он способен ингибировать обратное всасывание лишь малого количества дофамина. Большие количества дофамина пересилят эффекты конкурентного торможения.
|
|
|
10.5. Что такое Na+ и Ca2+ каналы?
Натриевые и кальциевые ионные каналы - два типа вольтзависимых ионных каналов. Эти каналы открываются и закрываются не из-за действия медиаторов, а из-за разности потенциалов на внешней и внутренней стороне клеточной мембраны.
Вольтзависимые натриевые каналы обычно принимают участие в передаче потенциала действия (ПД) - распространении нервного импульса вдоль аксона, напоминающем падающее домино. Натриевый канал открывается, когда напряжение достигает определенного порога активации; последующий приток натрия активизирует нейрон дальше (приводя к открытию большего количества нариевых каналов). Со временем часть каналов закрывается (иначе бы они были бы открытыми всегда). Наоборот, калиевые вольтзависимые каналы участвуют в возвращении нейрона в состояние покоя.
Кальциевые каналы сходны с натриевыми и обычно открываются активирующим напряжением. Их работа, тем не менее, состоит в пропускании иона кальция внутрь клетки, где он выступает посредником (мессенджером) во внутриклеточных механизмах. Самый типичный пример - приток кальция в окончание аксона вызывает выброс медиатора. NMDA рецепторы структурно сходны с вольтзависимыми кальциевыми каналами.
Выяснилось, что DXM блокирует натриевые и кальциевые каналы, хотя он и не очень силен в этом случае. Из-за их широкой распространенности, блокада этих ионных каналов может оказать общий депрессивный эффект на функционирование мозга и объяснить токсичность DXM на очень высоких уровнях дозировки.
10.6. Каково действие DXM на эти рецепторы в сравнении с другими диссоциативами?
PCP и кетамин сильнее связываются с NMDA, и слабее с PCP2 и сигма сайтами, чем DXM. На самом деле, некоторые потребители отмечают, что DXM на высоких дозах начинает напоминать кетамин и PCP. Это сходство все же немного ограничено. Уникальные эффекты DXM скорее вызваны его воздействием на PCP2 and sigma сайты.
10.7. Эндопсихозин и "Общая картина"
Неизвестно по какой причине, но некоторые люди, занимающиеся биологическими науками любят говорить об "общей картине". Я - один из них. Причина такой важности "общей картины" в том, что наука, и в особенности биологические науки, стали такими специализированными и узконаправленными, что тяжело сохранять перспективу при оценке уместности той или иной вещи.
|
|
|
Эндопсихозин - имя данное эндогенному (вырабатываемому самим организмом) лиганду сайта открытого канала NMDA (PCP1) и/или сигма рецепторов. Поиск эндопсихозинов начался несколько лет назад в попытке отыскать эндогенный лиганд PCP; в то время термин был "энджелдастин" [от названия PCP - Angel Dust]. Недавно, поиски эндопсихозинов возобновились с новой силой, так как появилось новое понимание NMDA и сигма-рецепторов. На текущий момент, никто не смог идентифицировать эндопсихозин, хотя есть несколько кандидатов. Самым многообещающим для NMDA PCP1 сайта, видимо, являются последовательности пептидов. Эндогенный лиганд для сигма1 сайта может быть неизвестным ароматическим соединением.
Изначально идея психозина (или энджелдастина, если хотите) заключалась в том, что тело способно вырабатывать вещество, которое может имитировать действие PCP на мозг. Оно может выделяться во время сильного стресса, приводящего к несколько отстраненному, сноподобному состоянию. Эндопсихозин может отвечать за такие измененные состояния сосзнания как религиозный экстаз, одержимость, астральная проекция и другой паранормальный опыт. Спонтанный выброс эндопсихозина может показаться похищением иниками, встречей с призраком и т.п. С другой стороны, эти же самые состояния могут быть лучше объяснены психомоторной эпилепсией или иными электрическими неполадками.
Отметьте сходство этих происшествий с аспектами DXM, кетаминовых и PCP трипов. В частности, "феномен появления" отождествляемый с кетамином (и существующий у PCP и DXM) часто состоит из встречи с духовными сущностями или иниками.
Что же тут происходит? Какого хрена человеческий мозг будет вырабатывать вещества, заставляющие думать, что мы говорим с Элвисом и Димом Моррисоном на обратной стороне Марса? Какова "общая картина"?
|
|
|
Ну, честно говоря, никто не знает. Одна возможная догадка - проводящие пути гиппокампа (нервная сеть) вырабатывает эндопсихозин при стимуляции. Возможно, эндопсихозин - часть процесса памяти; или вовлечен в процесс сна и перевода кратковременной памяти в долговременную. Другое предположение - эндопсихозин участвует в долговременной депрессии (ДВД) - оборотной стороне долговременной потенциации.
Еще одна возможность - эндопсихозин один из природных механизмов защиты мозга от повреждений. Я считаю интересным факт, что сигма/NMDA агенты часто имитируют галлюцинации при жаре; обычные характеристики включают лиллипутские галлюцинации, геометрические и линейные галлюцинации и дисфорию. Возможно, мозг вырабатывает эндопсихозины во время высокой температуры в попытке предотвратить нейротоксичность.
В дополнение к потенциальной нейрозащитной роли, эти вещества могут играть значительную роль в управлении процессом познания и (в теле) иммунной и эндокринной системами. Дисфункция эндопсихозина или сигма рецепторов (или обоих) может быть одной из причин шизофрении. И если некоторые стероиды (например, прогестерон и тестостерон) окажутся эндопсихозинами, то это сможет объяснить многие долговременные эффекты использования стероидов.
Или, может оказаться так, что измененные состояния сознания - природная часть животной жизни, а страх нашей культуры перед такими состояниями ненормален. Разумеется, наркотики не необходимы для достижения измененных состояний; даже глубочайшие состояния диссоциации могут быть достигнуты при помощи определенных ритуалов и веры. Большинство "примитивных" культур имели опыт диссоциативных состояний - астральная проекция, шаманские путешествия, одержимость и т.п. Они могли хорошо знать нечто, чего мы не знаем.
Наконец, ощущаемые эффекты эндопсихозинов (или имитирующих их наркотиков) могут оказаться просто побочными эффектами чего-то более фундаментального, происходящего в лимбической системе. Возможно, эти встречи с иниками и духами и другие паранормальные феномены (см. Раздел 8) - это способ, которым сознательный разум интерпретирует состояние нейросети лимбической системы, в нормальном состоянии не доходящее до сознания.
Итак, фактически возможно, что сходство между NMDA PCP1 и сигма рецепторами имеет значение. В любом случае, данные об эффектах сигма-специфичных агонистов (или антагонистов) ограничены, но наше понимание этих рецепторов должно усовершенствоваться за ближайшие несколько лет пока идут исследования. Не говоря уже о возможности, что некоторые смелые и/или глупые психонавты решат проэкспериментировать с сигма-специфичными агонистами.
|
|
|
(+)-3-PPP и SKF-10,047 - хорошие сигма-специфичные лиганды; сигма1-специфичные лиганды включают в себя производные 1-фенилциклоалканкарбоксиловой кислоты (1-phenylcycloalkanecarboxylic acid). Кто-то чувствует в себе силу? Может быть вы станете следующим Шульгиным ("Эндопсихозины, которые я знал и любил" - этакий EIHKAL). Опять же - лучше не стоит; я не хочу чтобы меня преследовали судом, если у вас разовьется стойкая невменяемость.
|
|
|
