Противоопухолевый иммунитет

Противоопухолевый иммунитет является основным видом наследственного иммунитета, обеспечивающего выживание многоклеточных животных, в организме ко­торых, как показывают расчеты соматических мутаций, в течение одних суток возникает около 1 млн мутантных клеток, значительная часть которых подвергается опухо­левой трансформации. Быстро распознавая и разрушая их, иммунная система выполняет функцию гомеостаза что обусловливает нормальное развитие организмов во внутриутробном и постнатальном периодах.

Этиологические основы возникновения опухолей. Со­гласно принятым теперь взглядам, раковое перерождение клеток у животных чаще всего вызывают интеграцион­ные ДНК- и РНК-содержащие вирусы. Оно обычно возни­кает не сразу, так как геном интеграционного вируса в хромосоме клетки-хозяина репрессируется. Трансфор­мация клетки в злокачественную происходит после дере-прессии и считывания информации из вирусных онкоге­нов. Провоцирующими агентами дерепрессии онкогенов могут явиться экзогенные или эндогенные факторы самой разнообразной природы (см. «Онкогенные вирусы»).

Виды и механизмы противоопухолевого иммунитета. Различают две системы противоопухолевой защиты: 1) врожденную, универсальную противоопухолевую реак­тивность организма, независимую от специфичности ра­ковых антигенов; 2) специфическую, которая индуциру­ется антигенами возникающих опухолей, сфокусирован­ную на очаг (бластому).

Естественный противоопухолевый иммунитет обуслов­ливается в основном нормальными киллерами, которые разрушают злокачественные клетки при контакте с ними, и ФНО. Фагоцитарная реакция в естественной противо­опухолевой защите большого значения, по-видимому, не имеет. Макрофаги не поглощают живые опухолевые клет­ки, но, как и нормальные киллеры, могут обладать меха­низмом цитолиза.

Специфический антибластомный иммунитет обеспечи­вают, главным образом, ЦТЛ, но их эффективность опре­деляется иммуногенностью мембранных опухолеспеци-фических трансплантационных антигенов (см. «Онкоген­ные вирусы»), защитно-приспособительными механизма­ми злокачественных клеток и их супрессорным действием на иммунную систему хозяина.

Механизмы защиты опухолевых клеток от иммунных факторов. Различают два механизма защиты злокаче­ственных клеток от иммунного надзора. Один из них свя­зан с дефицитом на опухолевых клетках молекул рас­познавания, а другой - с маскировкой (ускользанием) их антигенов.

В частности, опухолевые клетки трудно распознаются ЦТЛ потому, что они слабо или совсем не экспрессируют молекулы МНС класса I. К тому же клетки опухолей не экспрессируют молекул CD80 и CD86, реагирующих с ко-рецептором CD28, без сигнала, с которого вместо актива­ции и дифференциации у СВ8⁺-лимфоцитов развивается анергия, а нередко - они попросту разрушаются по меха­низму апоптоза.

В случае если опухолевый антиген индуцирует антителообразование, то специфические иммуноглобулины, реа­гируя с ним, вместо повреждения опухолевых клеток час­то защищают их от действия цитотоксических Т-лимфо-цитов или даже усиливают злокачественный рост. Объяс­няется это тем, что антительная блокада опухолевых ан­тигенов на мембранах скрывает чужеродность раковых клеток. Не понятно лишь то, почему противоопухолевые антитела не опсонизируют злокачественные клетки, спо­собствуя их фагоцитозу или киллингу NK-клетками. Не­обходимо отметить, что чужеродность опухолевых антиге­нов маскируют не только антитела, но также мукополиса-хариды, всегда накапливающиеся при трансформации нормальных клеток в злокачественные.

Избежать иммунного надзора опухолевые клетки мо­гут также путем интернализации (погружения) иммунно­го комплекса антител с мембранными антигенами внутрь клетки без последующего ресинтеза поверхностных анти­генов. Возможно, что в ряде случаев мембранные антиге­ны опухолевых клеток становятся растворимыми и, выде­ляясь в межклеточную жидкость, «перехватывают» про­тивоопухолевые антитела и блокируют Т-киллеры «на дальних подступах». Не исключено, что в процессе разви­тия антибластомного иммунитета в опухолевых клетках происходит мутация генов, которая приводит к утрате специфичности их антигенов.

Допускается, что защита опухолевых клеток обуслов­ливается продукцией ими цитокинов, снижающих актив­ность ЦТЛ. Такую функцию могут, например, выполнять ТФР а и р, а также ИЛ-10, ингибирующий синтез цитоки­нов Txl-клетками (в том числе у-ИФН).

Существует представление, что в опухолевом процессе
часто развивается иммунотолерантность к опухолевым
антигенам, которую удалось воспроизвести в эксперименте путем инокуляции раковых клеток, не вызывающих формирование опухоли и не индуцирующих иммунитет.

Развитие опухолей можно объяснить также активаци­ей супрессорных клеток. При этом роль супрессоров могут выполнять макрофаги, гипотетические вето-клетки, Тх2-лимфоциты, являющиеся антагонистами Txl-клеток, или же сами опухолевые клетки, продуцирующие такие же цитокины, как и Тх2-клетки.

Иммунный статус человека

Резистентность организма обеспечивается сбалансиро­ванным действием многих конституциональных и приоб­ретенных гуморально-клеточных факторов иммунной системы. Количественный вклад каждого из них в суммарный иммунитет колеблется вокруг свойственного ему усредненного показателя (нормы), что и называют иммун­ным статусом.

Исследования механизмов иммунного статуса выяви­ли, что способность реагировать на патогены генетически закодирована. По силе иммунного ответа одни особи могут быть высокореагирующими на один из них и слабореаги-рующими на другой, а вся популяция условно подразде­ляется на три типа - сильный, слабый и умеренный. Гены иммунореактивности называются Ir-генами. Среди них одни контролируют процесс переработки антигена макро­фагами, другие - скорость пролиферации и дифференциа­ции Т- и В-клеток, третьи - общий уровень образования антител и синтез цитокинов. Все эти гены сцеплены с ло-кусом главного комплекса гистосовместимости, кодируя антигены МНС на иммуноцитах и тем самым контролируя процессы их кооперации.

Возрастные особенности формирования иммунного статуса. Организм новорожденного и детей первых 6 мес жизни на внедрение антигена реагирует слабой фагоци­тарной активностью и низким уровнем выработки анти­тел (преимущественно IgM). Полноценно иммунная систе­ма начинает функционировать со второго года жизни, ког­да устанавливается нормальный процесс образования IgG. К 4-6-му году их титры достигают величин, присущих взрослым. Сохраняется лишь дефицит выработки секре­торных IgAS, что обусловливает высокую чувствитель­ность детей к возбудителям респираторных и кишечных инфекций. Полностью сбалансированное функционирова­ние защитных факторов устанавливается только в 15— 16-летнем возрасте и в благоприятных условиях сохраня­ется на протяжении всей жизни. У пожилых людей сни­жение уровня иммунитета происходит в результате нару­шения процесса распознавания антигенов и выработки иммуноглобулинов, что чаще всего возникает на фоне вторичных иммунодефицитов, развивающихся при сомати­ческих и инфекционных заболеваниях. Обычно они носят временный, функциональный характер, исчезая после выздоровления, но если повреждаются отдельные звенья иммунной системы, то иммунодефициты прогрессируют.

О состоянии иммунного статуса судят по целому ряду тестов неспецифической и приобретенной устойчивости: по количественному содержанию в сыворотке крови боль­ных комплемента, лизоцима, интерферонов а и Р, фагоци­тарной активности макрофагов и, главное, по процентно­му или абсолютному количеству Т-лимфоцитов, В-лимфо-цитов и содержанию иммуноглобулинов, нормальный уровень которых в крови составляет 1000-2000 Т-кле-ток/мкл, 100-300 В-клеток/мкл, 0, 5-1, 9 г IgM/л, 8-17 г IgG/л, 1, 4-3, 2 г IgA/л.

При выявлении иммунологических нарушений прибе­гают к коррекции, используя биологически активные пре­параты, модифицирующие иммунный ответ, благотворно воздействующие на иммунокомпетентные клетки или на вырабатываемые ими регуляторные продукты.

Принципы иммунотерапии

Иммунотерапия - лечение иммунотропными природны­ми и синтетическими средствами, действующими на иммун­ную систему или иммунологическую фазу патологических процессов. Среди иммунотерапевтических средств различа­ют иммуностимуляторы-иммунокорректоры, активирую­щие (исправляющие) иммунологические процессы, и иммуносупрессоры, ингибирующие (подавляющие) неадекватно сильные иммунные реакции. Все они называются иммуномодуляторами. Среди них по терапевтическому эффекту вы­деляют две группы - с преимущественно стимулирующим или корректирующим действием и иммунодепрессанты.

Иммуномодуляторы стимулирующего и корректирую­щего действия. По источнику происхождения (получе­ния) выделяют 5 подгрупп стимуляторов-корректоров:

1) иммуноглобулиновые препараты человека (см. «Им­мунные сыворотки»);

2) пептиды из экстракта тимуса крупного рогатого ско­та (тактивин, тималин, тимоптан, тимостимулин), ис­пользующиеся при лечении заболеваний с поражением Т-системы иммунитета и аутоиммунных процессов;

3) цитокины, в первую очередь: а) рекомбинантные интерфероны а (реаферон), Р (бетаферон), у (гаммаферон), при­меняемые для лечения гепатитов, острых респираторных вирусных инфекций, злокачественных новообразований, гнойных и септических процессов, б) интерлейкины, в част­ности ИЛ-2 (пролейкин и ронколейкин), эффективные при меланоме, лейкозах и лимфомах, в) рекомбинантные коло-ниестимулирующие факторы (молграстим, ленограстим), которые используются для нормализации кроветворения;

4) препараты из липополисахаридов псевдомонад (пи-рогенал и продигиозан), протеогликанов бактерий (лико­пид), рибосом клебсиелл и стрептококков (рибомунил), гидр'олизата дрожжевой РНК (нуклеинат натрия), акти­вирующие нейтрофилы, макрофаги, эндотелиальные клетки, индуцирующие образование противоспалитель-ных цитокинов и экспрессию адгезинов;

5) левамизол, диуцифон, тимоген и другие синтетиче­ские иммуномодуляторы, применяемые при иммунодефи-цитах.

Иммунодепрессанты. В качестве иммунодепрессантов применяются вещества двух поколений. К первому из них относятся азатиоприн, синтезированный на основе 6-мер-каптопурина, и циклофосфамид, которые нарушают про­цесс репликации ДНК и неизбирательно повреждают все де­лящиеся клетки, вступающие в иммунный ответ, в резуль­тате чего нарушаются процессы обновления тканей и гемо-поэз. К сожалению, первое поколение иммунодепрессантов ослабляет резистентность организма к инфекционным бо­лезням и часто способствует возникновению опухолей.

Более совершенны иммунодепрессанты второго поко­ления. Лучшим из них является циклоспорин А, выделен­ный из почвенного гриба Tylopocladium infantum, веще­ство FK506 и антибиотик рапамицин, полученные из стреп-томицет. Отличаясь по структуре и некоторым особеннос­тям механизма действия, они не разрушают, а только бло­кируют активацию Т-лимфоцитов и выработку ИЛ-2, вследствие чего не вызывают побочных эффектов и приме­няются как идеальные препараты для подавления реак­ции отторжения при аллотрансплантации органов и тка­ней, а также при лечении различных аутоиммунных забо­леваний. Щадящими иммунодепрессантами оказались глюкокортикоиды, в частности преднизолон и особенно -препараты типа дексаметазона и бетаметазона с высокой активностью, продолжительным действием и выражен­ным противоспалительным эффектом. Применяются эти гормональные препараты при лечении коллагенозов и ал­лергических заболеваний.

В последние годы в качестве высокоспецифических им­мунодепрессантов пытаются использовать иммунотокси-ны, представляющие собой гибридные молекулы, состоя­щие из моноклональных антител или цитокинов, связан­ных с токсинами (в частности, с рицином), способные про­никать внутрь клеток-мишеней и вызывать их лизис.