Диагностические лабораторные исследования

Профиль липидов плазмы у больных с дефицитом ЛХАТ варьиру­ет, но, как правило, уровень общего холестерина составляет 2500— 4000 мг/л, а триглицеридов — 2500—8000 мг/л. При хроматогра­фическом разделении липидов плазмы обнаруживают 85—90% холестерина в свободной форме и только 10—15% в форме эфи­ров. Можно наблюдать различные нарушения спектра липопро­теинов; при бумажном электрофорезе выявляется четкая b-полоса со слабыми или полностью отсутствующими пре-бета- и a-полосами, а при ультрацентрифугировании обнаруживается уменьшение количества ЛПВП. Диагностика основана на отсутствии ЛХАТ. Заметное повышение уровня свободного холестерина и присутст­вие необычных ЛПНП, называемых ЛПХ, что напоминает недо­статочность ЛХАТ, могут наблюдаться при некоторых других за­болеваниях, особенно обструктивной желтухе, первичном билиар­ном циррозе и недостаточности a₁-антитрипсина. Однако для этих заболеваний характерны свои клинические проявления, и они не сопровождаются полным дефицитом ЛХАТ. При лабораторном исследовании у больных с недостаточностью ЛХАТ часто находят нормохромную анемию с концентрацией гемоглобина 100 г/л и пораженные клетки, видимые в мазке периферической крови. Часто наблюдается протеинурия (1—2 г/сут), нарастающая по мере снижения почечной функции. При аспирации костного мозга обнаруживаются пенистые клетки, которые при окраске по мето­ду Гимзы приобретают синевато-зеленоватый цвет.

Патологическая физиология

Первично при этом заболевании нарушается синтез или секреция фермента ЛХАТ печенью.

В результате концентрация свободного холестерина и фосфати­дилхолина в плазме превышает норму, что сопровождается раз­ными изменениями спектра липопротеинов. Хотя патофизиологи­ческие механизмы поражения этими липидами кровеносных сосудов и почечных клубочков, в силу чего возникают клиниче­ские проявления недостаточности ЛХАТ, точно не выяснены они могут быть связаны либо с усиленным переносом свободного холестерина из липопротеинов плазмы на плазматические мембра­ны клеток, либо с угнетением нормального выхода этого липида из клеток в плазму.

Лечение

В настоящее время отсутствуют специфические методы лечения больных с дефицитом ЛХАТ. При этом заболевании рекомендует­ся ограничивать содержание жира и холестерина в диете, что, по-видимому, приводит к снижению уровня как холестерина, так и триглицеридов в плазме.

При далеко зашедших стадиях поражения почек применяют гемодиализ и трансплантацию почки, но оба метода следует счи­тать паллиативными.

БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ СТЕРОЛОВ

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Распространенные атеросклеротические повреждения коронарных артерий, внечерепных артерий головы, а также дистальных отде­лов аорты и артерий нижних конечностей в своей основе имеют биохимическое нарушение, характеризующееся чрезмерным на­коплением холестерина, особенно его эфиров. Вначале отложение холестерина происходит внутри клеток, но позднее (главным образом) внеклеточно. С этим связана пролиферация гладкомы­шечных клеток, которые из-за накопления холестерина приоб­ретают пенистый вид. Вторым биохимическим нарушением явля­ется синтез коллагена как реакция на присутствие холестерина в артериальной интиме. После нарушения целостности эндоте­лиальной поверхности растущей атероматозной бляшки возни­кают тромбоз и агрегация тромбоцитов.

Подобное накопление эфиров холестерина и свободного холе­стерина в интиме артерий встречается только при очень незначи­тельном числе других состояний. Сходные отложения наблюдают­ся при ксантоматозных повреждениях, химия которых будет рас­смотрена ниже. Свободный холестерин явно накапливается в желчных камнях, в которых на его долю приходится 60—80% массы. В физиологических условиях большие количества эфиров холестерина накапливаются в некоторых эндокринных железах,, где они служат предшественниками стероидных гормонов. Естест­венно, что эфиры холестерина в физиологических условиях содер­жатся и в крови в качестве важнейших компонентов липопротеи­нов. Однако только в последних двух случаях это не считают па­тологией.

Как у животных, так и у человека подробно выяснялось про­исхождение холестерина атеросклеротических бляшек. Хотя арте­риальная стенка обладает некоторой способностью к синтезу хо­лестерина, эта способность явно недостаточна, чтобы обусловить присутствие столь значительных масс его. Исследования с приме­нением изотопов показали, что большая часть холестерина атеро­матозной бляшки поступает из плазмы крови. Он проникает в стенку артерий в составе молекул ЛПНП, которые интенсивно поглощаются в процессе эндоцитоза, что наблюдается и в других тканях. Действительно, в атеросклеротических бляшках иммуно­логически удалось идентифицировать молекулы ЛПНП, наряду с некоторым количеством ЛПОНП. Если учесть, что на долю мо­лекул ЛПНП с их высоким содержанием холестерина и его эфи­ров приходится примерно 50% массы бляшки, то атерогенность этих липопротеиновых частиц становится совершенно ясной.

В условиях гиперхолестеринемии и сопутствующего увеличе­нию уровня холестерина ЛПНП молекулы последних захватыва­ются артериальной стенкой со скоростью, превышающей скорость выхода холестерина в плазму и связывания его молекулами

ЛПВП для переноса в печень. Таким образом, при высоком со­держании холестерина ЛПНП в плазме физиологическая система удаления избытка холестерина из тканей, но особенно из интимы артерий оказывается перегруженной. Патологически низкая кон­центрация ЛПВП точно так же могла бы изменить ситуацию в пользу накопления холестерина в артериальной стенке [6].

Представления о транспорте и накоплении холестерина в ар­териях в значительной мере прояснились благодаря эксперимен­там с тканевыми культурами, в которых различные клетки живот­ных и человека инкубировали в присутствии ЛПНП и ЛПВП. При высокой концентрации ЛПНП поглощается огромное коли­чество холестерина, особенно его эфиров, накапливаемых в клет­ках, но исчезающих из них при инкубации в среде, содержащей ЛПВП.

После поглощения клеткой молекул ЛПНП они подвергаются внутриклеточному перевариванию и содержащийся в них холе­стерин, особенно в виде эфиров, остается в резервной форме, ко­торую клетка не может экскретировать, пока в среде сохраняется высокая концентрация ЛПНП (см. рис. 13—3). Может произойти также некоторая внутренняя перестройка с дальнейшей эстери­фикацией поглощенного клеткой свободного холестерина [27]. Считается, что в артериальной стенке существует относительная недостаточность гидролазы эфиров холестерина, что должно было бы способствовать их накоплению после поступления в клетку в составе ЛПНП. Такой клеточный захват эфиров холестерина из среды можно рассматривать как систему, моделирующую погло­щение холестерина и его эфиров артериальной стенкой при ате­росклерозе, а также кожей и сухожилиями при ксантоматозе. Таким образом, процесс атеросклероза определяется происходя­щим на протяжении жизни накоплением холестерина в огромном числе гладкомышечных клеток и внеклеточной среде.

Патогенность других липопротеинов в отношении развития атеросклероза широко варьирует. В эпидемиологических исследо­ваниях, если не брать в расчет женщин пожилого возраста не на­блюдалось связи между уровнем ЛПОНП и триглицеридов, с одной стороны, и развитием ИБС, с другой. Однако в клинике среди членов семей больных с гиперлипидемией IV типа было обнару­жено преждевременное развитие ИБС. В отличие от ЛПВП моле­кулы ЛПОНП могут захватываться клетками в тканевой культуре и содержать апопротеин В. Кроме того, они переносят значитель­ные количества холестерина, хотя и меньшие, чем ЛПНП, Таким образом, разумно было бы считать, что избыток ЛПОНП связан с повышенным риском ИБС. Образующиеся при гиперлипопротеи­немии III типа ЛППП несомненно связаны как с атеросклерозом, так и с ксантоматозом. При повышении уровня ЛППП учащаются случаи ИБС и особенно периферического атеросклероза.

Хиломикроны сами по себе в силу больших размеров своих частиц, по-видимому, обладают минимальной атерогенностью. При гиперлипопротеинемии I типа в условиях отсутствия или недоста- точности липопростеиновой липазы атеросклероз встречается редко. Однако имеются веские доказательства высокой атерогенности хиломикроновых остатков, образующихся при действии тканевого фермента липопротеиновой липазы на входящие в их состав триглицериды. Такие остатки беднее триглицеридами и богаче холестерином и его эфиром, чем исходные хиломикроны. При гиперлипидемии V типа в условиях медленного клиренса хиломикронов, большего накопления их остатков и ЛПОНП, а также низкой концентрации ЛПВП, естественно возникает атеро­склероз и ИБС. Продукты метаболизма хиломикронов могут быть сходными с продуктами метаболизма ЛПОНП, т. е. ЛППП.

С другой стороны, между уровнем ЛПВП, или a-липопротеинов и атеросклерозом существует обратная зависимость [49]. Все имеющиеся данные свидетельствуют о защитной роли ЛПВП в отношении развития атеросклероза. Это особенно справедливо применительно к женскому населению Америки в возрасте до на­ступления менопаузы, у которых частота приступов ИБС намного ниже, чем у мужчин соответствующего возраста, а уровень ЛПВП на 100—150 мг/л выше. Как уже отмечалось [6], современные представления о роли ЛПВП в этом плане заключаются в том, что ЛПВП могут служить механизмом транспорта холестерина из тканей в печень. Характерно, что животные, например крысы и собаки, у которых уровень ЛПВП высок, относительно рези­стентны к атеросклерозу. В опытах на тканевых культурах ЛПВП не вызывают накопления эфиров холестерина. Наоборот, их присутствие в среде, по-видимому, предотвращает их накопле­ние и даже обусловливает уменьшение количества эфиров холе­стерина в клетках, предварительно инкубированных с ЛПНП. Описанные представления об атерогенности различных липопро­теинов и липидов плазмы подтверждаются также результатами аутопсий и коронарографических исследований.

 

КСАНТОМАТОЗ

При обсуждении различных типов гиперлипидемий значительное внимание уделялось ксантоматозу как одному из основных и кар­динальных клинических проявлений этих состояний. В данном разделе рассматриваются общие характерные черты ксантом, осо­бенно как особой патологии отложения липидов. Сухожильные и бугорчатые ксантомы представляют собой отложения стеролов в виде эфиров, но в ксантоматозных высыпаниях на коже при­сутствуют главным образом триглицериды (из хиломикронов).

Ксантомы, как правило, служат клиническим проявлением выраженной гиперлипидемии. Чем тяжелее гиперлипидемия, тем в более раннем возрасте появляются ксантомы. В наибольшей ме­ре это справедливо для гомозиготных носителей семейной гипер­холестеринемии, у которых ксантомы появляются в первые годы жизни или присутствуют уже при рождении.

Хотя появление ксантом обычно зависит от продолжитель­ности и степени гиперхолестеринемии, это правило имеет сущест­венные исключения. К ним относятся другие болезни отложения стеролов, перебросухожильный ксантоматоз (ЦСК-синдром) и «бета-ситостеролемия с ксантоматозом». Как подчеркивается ниже, присутствие в крови и тканях других стеролов (холестанола при ЦСК-синдроме и растительных стеролов при «бета-ситостеролемии с ксантоматозом» способствует развитию ксантом, особенно сухо­жильных.

Ксантомы можно рассматривать в качестве внешних проявле­ний накопления стеролов и липидов, аналогичного внутреннему отложению холестерина при атеросклерозе. Как правило, эти про­явления сопутствуют друг другу, и при ксантоматозе всегда сле­дует учитывать возможность латентного атеросклероза. Ксантомы могут также служить диагностическим признаком отдельных видов гиперлипидемии. Ксантомные высыпания означают гипер­липидемию I или V типа с чрезмерным содержанием хиломикро­нов в плазме. Бугорчатые ксантомы могут указывать на семейную гиперхолестеринемию II типа или гиперлипопротеинемию III типа. При этих двух состояниях очень вероятно появление а сухожильных ксантом. Ксантелазмы не являются абсолютной прерогативой какой-либо формы гиперлипидемии, но чаще всего наблюдаются все-таки в сочетании с гиперхолестеринемией. Не­определенность вносит и тот факт, что у многих больных с тяже­лой семейной гиперхолестеринемией ксантелазмы могут вообще отсутствовать. Роговичная дуга (другое проявление накопления липидов) также, конечно, не является обязательным признаком гиперлипидемии: она может быть, а может и не быть. Однако выраженная роговичная дуга без повреждения глаз в ранний период жизни в высшей степени характерна для тяжелой гипер­холестеринемии.

Подобно рано появившимся атеросклеротическим бляшкам, ксантомы состоят в основном из пенистых клеток, переполненных эфирами холестерина; вокруг них возникает легкая воспалитель­ная реакция с присутствием гигантских клеток и некоторым раз­растанием коллагена.

Увеличение содержания эфиров холестерина — наиболее ха­рактерное изменение химизма ткани [52]. Предполагается, что клетки сухожилий и кожи поглощают ЛПНП (или ЛППП) в ос­новном так же, как эти липопротеины поглощаются из плазмы, образуя атеросклеротическую бляшку.

Важно подчеркнуть потенциальную обратимость всех ксантом при снижении концентрации липидов в плазме. Наиболее четко она проявляется в отношении ксантомных высыпаний при гипер­липидемии I и V типов. За несколько месяцев эти проявления могут полностью исчезать. Исчезновение ксантелазм и бугорчатых ксантом при выраженном снижении уровня липидов в плазме требует нескольких лет. С наибольшим трудом обратному разви­тию подвергаются сухожильные ксантомы.

Хирургическое удаление ксантоматозных изменений, выпол­няемое в основном с косметической целью, почти наверняка при­водит к их повторному появлению, если не уделять специального внимания одновременному снижению содержания липидов в плаз­ме. Это особенно справедливо в отношении ксантелазм, но наблю­дается также при хирургическом удалении сухожильных и бугор­чатых ксантом.

⇐ Предыдущая138139140141142143144145146147Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: